Czy zmiana z warfaryny na DOAC przynosi korzyści?
Pacjenci z migotaniem przedsionków (AF) stosujący długotrwale antagonistów witaminy K (VKAs) coraz częściej przechodzą na bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOACs). Zmiana ta podyktowana jest korzystnym profilem bezpieczeństwa DOACs, szczególnie w kontekście niższego ryzyka krwawień śródczaszkowych, oraz większą wygodą stosowania. Jednak dotychczasowe dowody naukowe dotyczące korzyści i ryzyka związanych z przełączeniem pacjentów z długotrwałej terapii warfaryną na DOACs pozostawały niejednoznaczne, zwłaszcza w odniesieniu do pacjentów z cechami zespołu kruchości (frailty).
Badanie przeprowadzone na podstawie dwóch ogólnokrajowych amerykańskich baz danych – Medicare i Optum CDM – dostarcza nowych, istotnych klinicznie informacji na temat bezpieczeństwa i skuteczności przełączania pacjentów z warfaryny na apiksaban lub rywaroksaban. Naukowcy zastosowali metodologię emulacji badania klinicznego (target trial emulation), analizując dane pacjentów, którzy po co najmniej 180 dniach terapii warfaryną zostali przełączeni na apiksaban lub rywaroksaban, w porównaniu z pacjentami kontynuującymi terapię warfaryną. Głównym punktem końcowym było wystąpienie złożonego wyniku obejmującego udar niedokrwienny, poważne krwawienie i zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Badanie uwzględniało również wpływ zespołu kruchości na wyniki leczenia oraz analizowało ryzyko w pierwszych 60 dniach po przełączeniu i w późniejszym okresie.
Do badania włączono 94 656 pacjentów, którzy przeszli na apiksaban, 109 231 pacjentów kontynuujących warfarynę w kohorcie apiksabanu, 54 024 pacjentów przełączonych na rywaroksaban oraz 68 435 pacjentów kontynuujących warfarynę w kohorcie rywaroksabanu. Pacjenci byli kwalifikowani, jeśli mieli co najmniej jedno rozpoznanie AF i ciągłe ubezpieczenie Medicare lub CDM. Kryteria wykluczenia obejmowały choroby zastawkowe serca, niskie ryzyko zakrzepowo-zatorowe (CHA₂DS₂-VASc <2 u mężczyzn i <3 u kobiet), wcześniejsze krwawienia lub udar niedokrwienny oraz inne stany wysokiego ryzyka. Po dopasowaniu według propensity score, charakterystyka pacjentów w grupach była dobrze zrównoważona.
- Apiksaban wykazuje niższe ryzyko powikłań i lepszy profil bezpieczeństwa:
– Redukcja poważnych krwawień o 35%
– Zmniejszenie ryzyka krwawień śródczaszkowych o 41%
– Niższa śmiertelność ogólna - Rywaroksaban wiąże się z wyższym ryzykiem:
– Wzrost poważnych krwawień o 21%
– Zwiększenie ryzyka krwawień żołądkowo-jelitowych o 80%
– Szczególnie niekorzystny u pacjentów z zespołem kruchości
Który DOAC okazuje się bardziej efektywny?
Wyniki badania wskazują na znaczące różnice między apiksabanem a rywaroksabanem. Przełączenie na apiksaban wiązało się z niższym ryzykiem wystąpienia złożonego punktu końcowego w porównaniu do kontynuacji warfaryny (97,1 vs 104,9 na 1000 osobolat; RR: 0,92 [0,89-0,95]). Redukcja ryzyka wynikała głównie z mniejszej liczby poważnych krwawień (13,5 vs 20,5; RR: 0,65 [0,60-0,71]), w tym krwawień żołądkowo-jelitowych (5,9 vs 9,4; RR: 0,66 [0,58-0,76]) i śródczaszkowych (5,2 vs 8,9; RR: 0,59 [0,51-0,67]), a także niższej śmiertelności (80,0 vs 82,6; RR: 0,96 [0,92-0,99]). Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania udaru niedokrwiennego.
W przeciwieństwie do apiksabanu, przełączenie na rywaroksaban wiązało się z wyższym ryzykiem złożonego punktu końcowego (105,8 vs 99,3 na 1000 osobolat; RR: 1,08 [1,04-1,13]). Pacjenci przełączeni na rywaroksaban doświadczali więcej poważnych krwawień (24,7 vs 20,3; RR: 1,21 [1,12-1,35]), szczególnie krwawień żołądkowo-jelitowych (15,2 vs 8,0; RR: 1,80 [1,58-2,05]). Jednocześnie, podobnie jak w przypadku apiksabanu, odnotowano zmniejszenie ryzyka krwawień śródczaszkowych (6,4 vs 9,3; RR: 0,70 [0,59-0,83]). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania udaru niedokrwiennego ani śmiertelności.
- Pierwsze 60 dni po zmianie leku to okres krytyczny:
– Zwiększone ryzyko powikłań dla obu leków
– Wymaga szczególnej uwagi klinicznej i monitorowania - Czynniki wpływające na bezpieczeństwo terapii:
– Zespół kruchości (większe ryzyko przy rywaroksabanie)
– Płeć (kobiety osiągają lepsze wyniki przy apiksabanie)
– Indywidualne czynniki ryzyka pacjenta
Czy pierwsze 60 dni terapii to krytyczny okres?
Szczególnie istotne są wyniki dotyczące pierwszych 60 dni po przełączeniu. Zarówno w przypadku apiksabanu, jak i rywaroksabanu, początkowy okres po zmianie leku wiązał się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia złożonego punktu końcowego. Dla apiksabanu, RR w pierwszych 60 dniach wynosił 1,37 [1,18-1,60], podczas gdy po tym okresie spadał do 0,84 [0,84-0,87]. Podobnie dla rywaroksabanu, RR początkowo wynosił 1,54 [1,13-2,11], a następnie 0,94 [0,90-0,99]. Ten przejściowy wzrost ryzyka dotyczył głównie udaru niedokrwiennego i śmiertelności, co sugeruje, że okres przejściowy między terapiami wymaga szczególnej uwagi klinicznej.
Jak zespół kruchości i płeć wpływają na wyniki leczenia?
Wpływ zespołu kruchości na wyniki leczenia różnił się w zależności od zastosowanego DOAC. W przypadku apiksabanu, korzyści z przełączenia były podobne u pacjentów z zespołem kruchości i bez niego, choć różnice bezwzględne (RD) w śmiertelności i ryzyku krwawień śródczaszkowych były większe u pacjentów z zespołem kruchości. Natomiast w przypadku rywaroksabanu, pacjenci z zespołem kruchości doświadczali większego wzrostu ryzyka poważnych krwawień po przełączeniu, a redukcja ryzyka krwawień śródczaszkowych nie była u nich obserwowana.
Badanie wskazuje również na różnice w efektach przełączenia w zależności od płci. Korzyści ze zmiany na apiksaban były większe u kobiet niż u mężczyzn (p dla heterogeniczności = 0,045), natomiast ryzyko poważnych krwawień po przełączeniu na rywaroksaban było wyższe u kobiet (p dla heterogeniczności < 0,05).
Czy wcześniejsze badania potwierdzają obecne wyniki?
Warto zauważyć, że mediana czasu obserwacji była krótsza u pacjentów, którzy przełączyli się na DOAC w porównaniu do tych, którzy kontynuowali warfarynę (304 vs 365 dni w Medicare i 280 vs 365 dni w CDM dla apiksabanu; 325 vs 365 dni w Medicare i 287 vs 365 dni w CDM dla rywaroksabanu). Ponadto, nieprzestrzeganie początkowej strategii leczenia było wyższe wśród pacjentów, którzy przełączyli się na DOAC (34,0% vs 19,9% w Medicare i 37,4% vs 21,2% w CDM dla apiksabanu; 35,7% vs 19,7% w Medicare i 39,6% vs 20,3% w CDM dla rywaroksabanu).
Wyniki tego badania uzupełniają rezultaty badania FRAIL-AF, które wykazało 69% wzrost poważnych i klinicznie istotnych niewielkich krwawień u pacjentów przełączonych na DOAC, głównie za sprawą krwawień niewielkich, takich jak krwawienia skórne, ustno-gardłowe i moczowo-płciowe. W badaniu FRAIL-AF prawie 50% pacjentów przełączono na rywaroksaban, co może tłumaczyć zwiększone ryzyko krwawień. Warto zauważyć, że choć wszyscy uczestnicy badania FRAIL-AF byli klasyfikowani jako osoby z zespołem kruchości, wskaźnik śmiertelności sugeruje, że większość z nich miała jedynie łagodny zespół kruchości.
Jakie implikacje kliniczne mają wyniki badania?
Wyniki tego badania mają istotne implikacje kliniczne. Przede wszystkim sugerują, że apiksaban może być bezpieczniejszą opcją niż rywaroksaban dla pacjentów przełączanych z długotrwałej terapii warfaryną, szczególnie dla osób z zespołem kruchości. Ponadto, wskazują na konieczność ścisłego monitorowania pacjentów w pierwszych 60 dniach po przełączeniu, niezależnie od wybranego DOAC, ze względu na przejściowy wzrost ryzyka powikłań. Decyzja o przełączeniu pacjenta z warfaryny na DOAC powinna uwzględniać indywidualne czynniki ryzyka, w tym obecność zespołu kruchości i płeć.
Badanie ma pewne ograniczenia, w tym brak danych o wartościach INR, funkcji nerek, stosowaniu leków bez recepty oraz statusie społeczno-ekonomicznym – czynnikach, które mogą wpływać zarówno na decyzję o przełączeniu, jak i na wyniki leczenia. Badacze zastosowali jednak przewidywany czas w zakresie terapeutycznym dla terapii warfaryną przy użyciu zwalidowanego algorytmu opartego na roszczeniach oraz podwójne uprawnienia jako wskaźnik zastępczy statusu społeczno-ekonomicznego. Wyniki były stabilne w analizie dopasowania według wysokowymiarowego propensity score. Analiza wrażliwości wykazała, że 40% różnica w rozpowszechnieniu niskiego statusu społeczno-ekonomicznego mogłaby wyjaśnić obserwowany korzystny efekt przełączenia na apiksaban, ale taka nierównowaga jest mało prawdopodobna po dopasowaniu według propensity score.
Podsumowując, przełączenie pacjentów z AF z długotrwałej terapii warfaryną na apiksaban może przynieść korzyści w postaci zmniejszenia ryzyka poważnych krwawień i śmiertelności, podczas gdy przełączenie na rywaroksaban może zwiększyć ryzyko krwawień, szczególnie u pacjentów z zespołem kruchości. W obu przypadkach pierwsze 60 dni po przełączeniu stanowi okres podwyższonego ryzyka, wymagającego wzmożonej czujności klinicznej. Decyzje terapeutyczne powinny być podejmowane indywidualnie, z uwzględnieniem profilu ryzyka pacjenta i dostępnych opcji leczenia.
Podsumowanie
Badanie przeprowadzone na podstawie amerykańskich baz danych Medicare i Optum CDM analizowało skutki przełączania pacjentów z warfaryny na bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOACs). Wyniki wskazują, że zmiana na apiksaban wiąże się z niższym ryzykiem powikłań krwotocznych i śmiertelności, podczas gdy przejście na rywaroksaban zwiększa ryzyko krwawień, szczególnie żołądkowo-jelitowych. Pierwsze 60 dni po zmianie leku stanowią okres podwyższonego ryzyka dla obu DOACs. Zespół kruchości i płeć pacjenta istotnie wpływają na efekty terapii – apiksaban okazał się bezpieczniejszy dla pacjentów z zespołem kruchości, a korzyści z jego stosowania były wyraźniejsze u kobiet. Badanie podkreśla znaczenie indywidualnego podejścia przy wyborze terapii przeciwzakrzepowej oraz konieczność ścisłego monitorowania pacjentów w okresie przejściowym.
