Riwaroksaban z aspiryną – skuteczność i ryzyko w chorobach sercowo-naczyniowych

Jakie kryteria i populacje ujęto w badaniu leczenia riwaroksabanem?

Przeprowadzona metaanaliza sieciowa objęła siedem randomizowanych badań klinicznych z udziałem 61 944 pacjentów, porównujących różne schematy dawkowania riwaroksabanu, stosowanego w monoterapii lub w połączeniu z aspiryną, u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi (CVD). Badania te miały charakter wieloośrodkowy i międzynarodowy, z wyjątkiem dwóch przeprowadzonych w Japonii i Meksyku, a okres obserwacji wahał się od 3 do 31 miesięcy.

Populacja badana obejmowała szerokie spektrum pacjentów z chorobami sercowo-naczyciowymi, w tym z chorobą wieńcową (CAD), chorobą tętnic obwodowych (PAD), po przezskórnej implantacji zastawki aortalnej (TAVR) oraz z migotaniem przedsionków współistniejącym ze stabilną CAD. Odrębna analiza została przeprowadzona dla podgrupy czterech badań koncentrujących się wyłącznie na pacjentach z CAD.

Czy efektywność leczenia idzie w parze z ryzykiem krwawień?

Analiza skuteczności wykazała, że schemat riwaroksabanu 2,5 mg dwa razy dziennie w połączeniu z aspiryną prowadził do 39% redukcji ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) w porównaniu do monoterapii aspiryną [RR = 0,61, 95% CI (0,43-0,86)]. Zarówno dawka 5 mg, jak i 2,5 mg riwaroksabanu dwa razy dziennie w połączeniu z aspiryną zmniejszały ryzyko zawału mięśnia sercowego odpowiednio o 22% [RR = 0,78, 95% CI (0,65-0,93)] i 12% [RR = 0,88, 95% CI (0,78-0,99)]. Wszystkie schematy dawkowania wykazywały podobną skuteczność w zapobieganiu udarowi niedokrwiennemu, choć riwaroksaban 2,5 mg dwa razy dziennie z aspiryną wykazywał tendencję do 28% redukcji ryzyka udaru, jednak bez istotności statystycznej.

Ocena bezpieczeństwa wykazała, że schemat riwaroksabanu 2,5 mg dwa razy dziennie z aspiryną znacząco zwiększał ryzyko poważnych krwawień według kryteriów ISTH o 58% [RR = 1,58, 95% CI (1,26-2,0)]. Monoterapia riwaroksabanem 5 mg dwa razy dziennie również zwiększała ryzyko poważnych krwawień [RR = 1,42, 95% CI (1,05-1,91)] oraz udarów krwotocznych [RR = 2,7, 95% CI (1,31-5,58)]. Dwa schematy były związane ze znacznym wzrostem ryzyka krwawień śmiertelnych: riwaroksaban 20 mg dwa razy dziennie z aspiryną [RR = 7,14, 95% CI (2,83-17,98)] oraz riwaroksaban 10 mg dwa razy dziennie z aspiryną [RR = 3,07, 95% CI (1,08-8,67)].

W analizie śmiertelności, w podgrupie badań CAD, riwaroksaban 2,5 mg dwa razy dziennie z aspiryną zmniejszał ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 24% [RR = 0,76, 95% CI (0,63-0,93)] oraz ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 27% [RR = 0,73, 95% CI (0,62-0,87)] w porównaniu do monoterapii aspiryną.

Włączone do analizy badania wykazywały znaczną heterogeniczność pod względem populacji pacjentów. Bonaca i wsp. (2020) badali pacjentów z PAD po rewaskularyzacji, porównując riwaroksaban 2,5 mg dwa razy dziennie z aspiryną do samej aspiryny. Zannad i wsp. (2018) skupili się na pacjentach z niewydolnością serca i CAD. Eikelboom i wsp. (2017) badali pacjentów ze stabilną chorobą miażdżycową naczyń. Dangas i wsp. (2020) koncentrowali się na pacjentach po TAVR bez ustalonych wskazań do antykoagulacji. Yasuda i wsp. (2019) badali pacjentów z migotaniem przedsionków i stabilną CAD.

Wcześniejsze meta-analizy porównujące warfarynę z aspiryną po ostrym zespole wieńcowym (ACS) wykazały, że aspiryna plus warfaryna zmniejszały ryzyko udaru i zawału mięśnia sercowego odpowiednio o 34% i 40%, ale zwiększały ryzyko poważnych krwawień o 74%. Inna niedawna meta-analiza sieciowa porównująca doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K (NOAC) plus aspirynę z samą aspiryną sugerowała, że riwaroksaban zmniejsza częstość występowania zgonów z wszystkich przyczyn i prawdopodobnie również zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, jednak zarówno riwaroksaban jak i apiksaban zwiększały ryzyko poważnych krwawień.

Jakie ograniczenia badania wpływają na praktyczne decyzje terapeutyczne?

Badanie to potwierdza, że chociaż terapia skojarzona riwaroksabanem z aspiryną może być skuteczna w określonych populacjach pacjentów, jej profil bezpieczeństwa – zwłaszcza zwiększone ryzyko krwawienia – budzi pytania dotyczące jej powszechnego stosowania. Decyzja o wyborze schematu leczenia powinna być oparta na indywidualnej ocenie ryzyka zarówno zakrzepowo-zatorowego, jak i krwawienia u każdego pacjenta.

Ograniczenia badania obejmują heterogeniczność populacji pacjentów, krótki okres obserwacji w niektórych badaniach oraz zróżnicowane definicje punktów końcowych. Jakość włączonych badań była zróżnicowana, z ogólnym niskim ryzykiem błędu systematycznego w pięciu badaniach, umiarkowanym w dwóch i wysokim w jednym. Autorzy podkreślają potrzebę dalszych badań porównujących bezpośrednio różne schematy dawkowania riwaroksabanu oraz badań w niedostatecznie reprezentowanych populacjach, takich jak pacjenci z PAD, migotaniem przedsionków z CAD, VTE oraz z zastawkami protetycznymi.

Podsumowanie

Metaanaliza sieciowa siedmiu randomizowanych badań klinicznych objęła 61 944 pacjentów z różnymi chorobami sercowo-naczyniowymi. Wykazano, że riwaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie w połączeniu z aspiryną zmniejsza ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej o 39% oraz zawału mięśnia sercowego o 12%. W podgrupie pacjentów z chorobą wieńcową schemat ten redukował śmiertelność całkowitą o 24% i sercowo-naczyniową o 27%. Jednak terapia skojarzona wiązała się ze zwiększonym ryzykiem poważnych krwawień o 58%. Wyższe dawki riwaroksabanu w połączeniu z aspiryną prowadziły do jeszcze większego ryzyka krwawień, w tym śmiertelnych. Heterogeniczność populacji badanych i zróżnicowane okresy obserwacji stanowią główne ograniczenia analizy, wskazując na potrzebę dalszych badań w specyficznych grupach pacjentów.