Riwaroksaban w profilaktyce zakrzepicy AVG – skuteczność i model predykcyjny

Dla pacjentów z schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych przewlekłej hemodializie, przetoki tętniczo-żylne z protezą naczyniową (AVG) stanowią kluczową opcję dostępu naczyniowego, gdy naturalne naczynia pacjenta nie nadają się do utworzenia przetoki własnej. Jednak dwuletnia drożność AVG wynosi zaledwie około 50%, a zakrzepica i przerost błony wewnętrznej to główne przyczyny niepowodzenia większości dostępów naczyniowych.

Leczenie zakrzepicy AVG opiera się głównie na dwóch strategiach: operacji otwartej i terapii endowaskularnej. Terapia endowaskularna – w porównaniu z chirurgią – wiąże się z niższym odsetkiem niedrożności po zabiegu, oferuje większe korzyści związane z minimalną inwazyjnością i zachowuje pierwotny dostęp do hemodializy. Mimo to pacjenci z zakrzepicą AVG narażeni są na zwiększone ryzyko nawrotu zakrzepicy po leczeniu endowaskularnym – pierwotna drożność po 12 miesiącach wynosi zaledwie 23–68%.

Przegląd najnowszych wytycznych i literatury ujawnia niespójne wnioski dotyczące skuteczności profilaktycznych leków doustnych (w tym oleju rybnego, leków hipolipemizujących, leków przeciwpłytkowych i antykoagulantów) w utrzymaniu funkcji dostępu naczyniowego. Chociaż kilka wytycznych zawiera stosowne zalecenia, ich poziom dowodów i siła rekomendacji pozostają stosunkowo niskie. W ostatnich latach ośrodek autorów wdrożył riwaroksaban jako leczenie profilaktyczne u pacjentów poddawanych terapii endowaskularnej z powodu zakrzepicy AVG, obserwując korzystne wyniki podczas obserwacji.

Czy riwaroksaban może zmniejszyć ryzyko nawrotu zakrzepicy AVG?

Celem badania była ocena roli riwaroksabanu w zapobieganiu nawrotowi zakrzepicy po leczeniu endowaskularnym AVG oraz opracowanie modelu predykcyjnego, który ułatwiłby wczesną interwencję kliniczną i zmniejszył ryzyko nawrotu zakrzepicy AVG.

Przeprowadzono retrospektywną analizę 108 pacjentów z zakrzepicą AVG, którzy przeszli leczenie endowaskularne w Fujian Provincial People’s Hospital między październikiem 2020 a październikiem 2024 roku. Pacjentów podzielono na grupę riwaroksabanu (n = 71) i grupę kontrolną (n = 37) na podstawie pooperacyjnych schematów leczenia.

Wszyscy pacjenci spełniali następujące kryteria włączenia: przewlekła choroba nerek wymagająca przewlekłej hemodializy (MHD), pierwszy epizod zakrzepicy AVG, brak zaburzeń hematologicznych lub koagulopatii, AVG zlokalizowana w przedramieniu oraz podpisana świadoma zgoda. Pacjenci w grupie riwaroksabanu otrzymywali długoterminowo riwaroksaban w dawce 10 mg raz dziennie, podawany rano z pierwszym kęsem posiłku, z wyjątkiem dni hemodializy.

Jak riwaroksaban wpłynął na drożność AVG?

Wśród 108 pacjentów (69 mężczyzn, 39 kobiet) w wieku 21–89 lat (średnia: 58,62 ± 14,91 lat w grupie kontrolnej i 59,42 ± 14,24 lat w grupie riwaroksabanu), liczba przypadków z 12-miesięczną drożnością po operacji w grupie riwaroksabanu była znacząco wyższa niż w grupie kontrolnej (83,10% vs 24,32%; χ² = 36,03; p<0,01).

Poziom fibrynogenu (FIB) w grupie riwaroksabanu był istotnie niższy niż w grupie kontrolnej (4,02 ± 0,87 g/L vs 4,59 ± 1,03 g/L; t = -3,00; p<0,01). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami pod względem wieku, płci, BMI, historii chorób współistniejących, PT, APTT, TT, D-dimeru, liczby płytek krwi, triglicerydów, cholesterolu, wapnia czy fosforu (wszystkie p > 0,05).

W grupie riwaroksabanu odnotowano jeden przypadek tętniaka rzekomego. Nie zaobserwowano żadnych istotnych zdarzeń krwotocznych – w grupie riwaroksabanu wystąpił jeden przypadek niewielkiego krwawienia (1%), podczas gdy w grupie kontrolnej nie odnotowano żadnych zdarzeń krwotocznych.

Jakie czynniki zwiększają ryzyko nawrotu zakrzepicy?

Aby zidentyfikować czynniki ryzyka nawrotu zakrzepicy po leczeniu endowaskularnym AVG, zastosowano cztery algorytmy uczenia maszynowego: Random Forest (RF), Support Vector Machine – Recursive Feature Elimination (SVM-RFE), Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (Lasso) oraz eXtreme Gradient Boosting (XGBoost).

Spośród 13 wstępnie wybranych czynników ryzyka (wiek, płeć, BMI, nadciśnienie, cukrzyca, PT, APTT, TT, FIB, D-dimer, triglicerydy, cholesterol, wapń w surowicy, fosfor w surowicy oraz riwaroksaban), cztery algorytmy uczenia maszynowego zidentyfikowały wspólne czynniki o najwyższej wadze: riwaroksaban, APTT, D-dimer i triglicerydy.

Pacjentów losowo podzielono na zestaw treningowy i walidacyjny w stosunku 7:3. Analiza regresji logistycznej jedno- i wieloczynnikowej wykazała silny związek między riwaroksabanem a zmniejszonym ryzykiem nawrotu zakrzepicy (OR = 0,06; 95% CI = 0,02–0,17; p<0,01). D-dimer okazał się czynnikiem ryzyka – podwyższone poziomy mogą zwiększać ryzyko zdarzeń (OR = 1,41; 95% CI = 1,02–1,95; p=0,04).

Inne cechy, takie jak płeć, wiek, nadciśnienie, cukrzyca i większość wskaźników koagulacji, nie wykazywały istotnego związku ze zdarzeniami końcowymi. Model oparty na tych wynikach osiągnął C-index = 0,87 (0,78–0,95), a krzywe ROC i DCA wskazały, że model łączący wiele czynników ryzyka był lepszy niż identyfikacja przy użyciu pojedynczego czynnika (AUC_{linear predictor} = 0,87 vs AUC_Riwaroksaban = 0,78 vs AUC_D-dimer = 0,60).

Czy model predykcyjny jest wiarygodny w praktyce klinicznej?

Walidacja modelu w zestawie walidacyjnym i całym zestawie wykazała dobrą zgodność i doskonałą skuteczność (zestaw walidacyjny: AUC_{linear predictor} = 0,86; wszystkie zestawy: AUC_{linear predictor} = 0,85). Wartości VIF (Variance Inflation Factor) wszystkich czterech czynników ryzyka były mniejsze niż 3, co wskazuje na brak poważnej wielokoliniowości (riwaroksaban = 1,24; APTT = 1,06; D-dimer = 1,02; triglicerydy = 1,19).

Test ilorazu wiarygodności wykazał wartość chi-kwadrat = 33,31 (p<0,01). Statystyka dobroci dopasowania Hosmera-Lemeshowa nie wykazała istotnej różnicy (chi-kwadrat = 7,21; p = 0,51). Linia widoczna była podobna do linii skorygowanej o błąd i zbliżona do linii idealnej, co potwierdza dobrą kalibrację modelu.

Krzywa korzyści netto (DCA) dodatkowo zweryfikowała, że liniowy model predykcyjny miał wyższe korzyści netto przy różnych progach ryzyka, wykazując znaczącą użyteczność kliniczną. Krzywa kalibracyjna pokazała, że przewidywane prawdopodobieństwo było dobrze dopasowane do rzeczywistego prawdopodobieństwa, co świadczy o dobrej kalibracji modelu i wysokiej wiarygodności.

Jak riwaroksaban chroni przetokę przed zakrzepicą?

Riwaroksaban to doustny antykoagulant hamujący czynnik Xa, szeroko stosowany w profilaktyce i leczeniu choroby zakrzepowo-zatorowej żył. Poprzednie badania wykazały, że riwaroksaban może wywierać ochronne działanie naczyniowe poprzez różne mechanizmy. Hara i wsp. odkryli, że riwaroksaban blokuje zapalną aktywację makrofagów i komórek mięśni gładkich poprzez hamowanie czynnika Xa, co osłabia powstawanie neointimy po urazie naczyniowym.

Riwaroksaban jest szybko wchłaniany, osiągając szczytowe stężenie w osoczu 2–4 godziny po podaniu, z wysoką biodostępnością doustną wynoszącą 80–100%. Zmienność farmakokinetyczna jest umiarkowana (współczynnik zmienności 30–40%). Rosyjskie doświadczenie jednoośrodkowe i przegląd literatury dotyczący 30 pacjentów z zakrzepicą żył głębokich kończyny górnej wykazały, że podczas 6-miesięcznej obserwacji z riwaroksabanem nie wystąpiły nawroty objawowej choroby zakrzepowo-zatorowej żył ani bezobjawowej zakrzepicy żył głębokich kończyny górnej, a także nie zaobserwowano poważnych epizodów krwawienia.

„Nasze wyniki sugerują, że riwaroksaban wykazuje skuteczność w zapobieganiu nawrotowi zakrzepicy po rekanalizacji AVG” – piszą autorzy badania. Dakis i wsp. podsumowali i przeanalizowali istniejące badania dotyczące skuteczności terapii przeciwzakrzepowej u pacjentów z AVG, wskazując, że badania nad terapią antykoagulacyjną są ograniczone, a dowody dotyczące wpływu doustnych antykoagulantów bezpośredniego działania na drożność AVG są niezwykle skąpe, z jedynie wspierającymi raportami dotyczącymi stosowania apiksabanu.

Dlaczego D-dimer i triglicerydy mają znaczenie prognostyczne?

D-dimer jako klasyczny marker zakrzepicy wykazał wartość predykcyjną dla ryzyka nawrotu w modelu, co odzwierciedla mechanizm zaburzenia równowagi krzepnięcia i fibrynolizy w procesie patologicznym zakrzepicy. Podwyższony poziom D-dimeru odzwierciedla stopień zakrzepicy i stan osłabienia organizmu, będąc związanym ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy dostępu naczyniowego. Kilku badaczy wskazało, że D-dimer jest niezależnym czynnikiem ryzyka dysfunkcji AVF.

Triglicerydy również stanowią czynnik wysokiego ryzyka nawrotu zakrzepicy AVG. Wiele poprzednich badań wykazało, że podwyższone poziomy triglicerydów mogą zwiększać wrażliwość płytek krwi na ADP, obniżać próg agregacji lub hamować konwersję plazminogenu do plazminy poprzez regulację w górę poziomów PAI-1, co prowadzi do upośledzonej trombolizy.

APTT jest ściśle związany z różnymi czynnikami krzepnięcia, protrombiną i fibrynogenem – skrócony APTT może prowadzić do zakrzepicy. Chociaż przedoperacyjne poziomy FIB wykazały statystycznie istotną różnicę między dwiema grupami, FIB nie został włączony jako czynnik ryzyka w modelu predykcyjnym, co może wynikać z małej liczebności próby. Jednak istniejące badania potwierdziły, że u pacjentów dializowanych z poziomem FIB > 4,5 g/L ryzyko nawrotu zakrzepicy AVG wzrasta 2,1–2,8-krotnie.

Co to oznacza dla codziennej praktyki nefrologicznej?

Wyniki badania sugerują, że riwaroksaban ma duży potencjał i pozytywne znaczenie kliniczne jako środek profilaktyczny po operacji w celu utrzymania drożności AVG. Opracowanie dokładnych modeli predykcyjnych jest kluczowe dla identyfikacji ryzyka nawrotu zakrzepicy i wdrożenia wczesnych interwencji. Modele nomogramowe, dzięki intuicyjnemu interfejsowi wizualnemu i zdolności do szybkiego uzyskiwania wyników liczbowych bez złożonych równań, mogą pomóc klinicystom w ocenie ryzyka i podejmowaniu decyzji.

U pacjentów z wczesnym nawrotem zakrzepicy AVG oczywiste objawy często są nieobecne, ale poziomy D-dimeru rosną przed wystąpieniem objawów. Regularne pooperacyjne badania kontrolne D-dimeru mogą monitorować efekt antykoagulacyjny riwaroksabanu – zaleca się ponowne badanie tydzień po operacji. Podobnie, regularna pooperacyjna kontrola poziomów FIB jest wskazana, z zaleceniem ponownego badania tydzień po operacji.

Model predykcyjny zintegrowany z wieloma wskaźnikami wykazał lepszą zdolność dyskryminacyjną niż pojedyncze wskaźniki, co wskazuje, że synergia wielu czynników może dokładniej identyfikować populacje zagrożone nawrotem zakrzepicy. Krzywa korzyści netto dodatkowo zweryfikowała, że liniowy model predykcyjny miał wyższe korzyści netto przy różnych progach ryzyka, z istotną użytecznością kliniczną.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, mała liczba pacjentów i jednoośrodkowy charakter badania mogą prowadzić do przeszacowania wyników. Model został ustanowiony tylko z walidacją wewnętrzną, a nie zewnętrzną, co wprowadza pewien stopień błędu systematycznego i ogranicza jego reprezentatywność w szerszej populacji.

Po drugie, okres obserwacji wynoszący tylko 1 rok jest niewystarczający – w przyszłych badaniach należy przeprowadzić dłuższą obserwację. Po trzecie, nawrót zakrzepicy jest zdarzeniem zależnym od czasu. Model regresji logistycznej i 12-miesięczny binarny punkt końcowy użyty w tym badaniu nie wykorzystały w pełni danych dotyczących czasu do zdarzenia i nie mogły obsłużyć danych cenzurowanych. Chociaż analiza uzupełniająca wykazała, że model Coxa jest zgodny z głównymi wnioskami, przyszłe badania powinny przyjąć analizę przeżycia jako główną metodę.

Po czwarte, czynniki ryzyka uwzględnione w tym badaniu nie były kompleksowe – w kolejnych badaniach należy zebrać bardziej wszechstronne czynniki ryzyka. Badanie nie przeprowadziło także dalszej analizy statystycznej czynników związanych z procedurami dializy i operacjami chirurgicznymi u pacjentów. Wreszcie, ze względu na ograniczoną liczbę istniejących badań dotyczących profilaktycznego stosowania riwaroksabanu po leczeniu endowaskularnym AVG, przeprowadzono tylko retrospektywną analizę pacjentów, którzy otrzymywali leczenie empiryczne w przeszłości, bez przyjęcia randomizacji.

Czy riwaroksaban powinien stać się standardem po leczeniu AVG?

Riwaroksaban wykazuje skuteczność w zapobieganiu nawrotowi zakrzepicy po rekanalizacji AVG, znacząco poprawiając 12-miesięczną drożność (83,10% vs 24,32% w grupie kontrolnej) bez istotnego zwiększenia ryzyka krwawienia. Model predykcyjny oparty na czynnikach ryzyka wyłonionych przez cztery algorytmy uczenia maszynowego (riwaroksaban, APTT, D-dimer, triglicerydy) osiągnął wysoką skuteczność (AUC = 0,87) i może dostarczać teoretycznych odniesień dla klinicystów przy ocenie ryzyka nawrotu zakrzepicy po rekanalizacji AVG.

Regularne monitorowanie D-dimeru i fibrynogenu po zabiegu może pomóc w wczesnej identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka i umożliwić interwencję przed wystąpieniem objawów. Jednak ze względu na ograniczenia badania – małą próbę, jednoośrodkowy charakter i brak zewnętrznej walidacji – wyniki wymagają potwierdzenia w większych, wieloośrodkowych badaniach prospektywnych z wykorzystaniem analizy przeżycia. Autorzy planują współpracę z innymi ośrodkami w celu zebrania większej liczby danych pacjentów i włączenia dodatkowych czynników ryzyka, co pomoże dalej wyjaśnić skuteczność riwaroksabanu i zoptymalizować rozwój modelu.