Jakie wyzwania stawia współistnienie OSA i VTE?
Obturacyjny bezdech senny (OSA) to powszechne zaburzenie oddychania podczas snu, charakteryzujące się powtarzającymi się epizodami częściowego lub całkowitego zamknięcia górnych dróg oddechowych, prowadzącymi do przerywanego niedotlenienia i fragmentacji snu. Schorzenie to dotyka około 34% mężczyzn i 17% kobiet w Stanach Zjednoczonych, stając się istotnym czynnikiem wpływającym na wzrost wykorzystania opieki zdrowotnej i kosztów. OSA wiąże się ze zwiększonym ryzykiem incydentów zakrzepowo-zatorowych, sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE), obejmująca zakrzepicę żył głębokich (DVT) i zatorowość płucną (PE), stanowi częste i potencjalnie śmiertelne schorzenie naczyniowe, z szacowaną roczną zapadalnością 1-2 przypadków na 1000 osobo-lat w populacji amerykańskiej. Mimo skutecznego leczenia przeciwzakrzepowego, ryzyko nawrotu po zakończeniu terapii może sięgać 10% w pierwszym roku. Metaanaliza wykazała, że po zaprzestaniu leczenia przeciwzakrzepowego, skumulowane ryzyko nawrotu VTE wynosiło 16% po 2 latach, 25% po 5 latach i 36% po 10 latach.
OSA i VTE mają wspólne czynniki ryzyka, takie jak wiek, otyłość, nadciśnienie i długotrwała bezczynność fizyczna. Coraz więcej dowodów wskazuje, że OSA jest niezależnym czynnikiem ryzyka VTE i jej nawrotów. Najnowsze badania sugerują złożony, dwukierunkowy związek między tymi schorzeniami. Z jednej strony, przerywane niedotlenienie spowodowane OSA może wywoływać trwały stan prozakrzepowy i zwiększać ryzyko rozwoju VTE i jej nawrotów. Z drugiej strony, ostra zatorowość płucna, najpoważniejsze powikłanie VTE, może przebiegać ciężej u pacjentów z OSA i wymagać wyższych dawek leków przeciwzakrzepowych.
Kluczowe informacje o współistnieniu OSA i VTE:
- OSA dotyka około 34% mężczyzn i 17% kobiet w USA
- OSA jest niezależnym czynnikiem ryzyka VTE i jej nawrotów
- Skumulowane ryzyko nawrotu VTE po zaprzestaniu leczenia przeciwzakrzepowego:
– 16% po 2 latach
– 25% po 5 latach
– 36% po 10 latach - OSA i VTE mają wspólne czynniki ryzyka: wiek, otyłość, nadciśnienie i długotrwała bezczynność fizyczna
Jak zaprojektowano badanie porównujące riwaroksaban z warfaryną?
Bezpośrednio działające doustne antykoagulanty (DOACs), w tym riwaroksaban (inhibitor czynnika Xa), są zalecane jako leki przeciwzakrzepowe pierwszego wyboru w leczeniu ostrej VTE. Niedawna metaanaliza wykazała, że riwaroksaban wiąże się z niższą częstością występowania VTE i mniejszym ryzykiem krwawienia w ogólnej populacji pacjentów z VTE. Jednak do tej pory żadne badanie nie oceniło skuteczności i bezpieczeństwa riwaroksabanu w porównaniu z warfaryną (antagonistą witaminy K) w leczeniu VTE u pacjentów z współistniejącym OSA.
W tym retrospektywnym badaniu kohortowym wykorzystano dane z Optum® de-identified Electronic Health Record (EHR) z okresu od listopada 2011 do czerwca 2023 roku. Baza ta zawiera podłużne, indywidualne dane medyczne ponad 91 milionów pacjentów leczonych w ponad 700 szpitalach i 7000 klinikach w całych Stanach Zjednoczonych. Zestaw danych obejmuje informacje o pacjentach ubezpieczonych i nieubezpieczonych w każdym wieku, zapewniając reprezentatywną próbkę pacjentów z USA doświadczających VTE. Zawiera również zapisy recept, leków dostępnych bez recepty zgłaszanych przez pacjentów, wyników laboratoryjnych, parametrów życiowych, antropometrycznych, innych obserwacji klinicznych oraz kodów diagnostycznych i procedur.
Do badania włączono dorosłych pacjentów (≥18 lat) hospitalizowanych lub leczonych na oddziale ratunkowym czy obserwacyjnym z powodu ostrej DVT i/lub PE, którzy otrzymali riwaroksaban lub warfarynę jako pierwszy doustny antykoagulant w ciągu 7 dni od wystąpienia VTE, mieli zdiagnozowane OSA przed lub w dniu rozpoczęcia leczenia oraz byli aktywni w bazie danych przez ≥12 miesięcy przed incydentem VTE. Z badania wykluczono pacjentów, którzy stosowali doustne antykoagulanty w okresie wyjściowym, mieli migotanie przedsionków niezwiązane z wadą zastawkową, przeszli operację wymiany stawu biodrowego lub kolanowego w ciągu 35 dni przed datą indeksu, byli w ciąży lub mieli aktywną chorobę nowotworową.
Identyfikacja OSA opierała się na obecności kodów rozliczeniowych ICD-9-CM i/lub ICD-10-CM. Ten mechanizm kodowania wykazał dodatnią wartość predykcyjną (PPV) >90% dla identyfikacji OSA (czułość 77,7% i swoistość 99,5%), z dodatkowymi dowodami sugerującymi, że PPV poprawia się w obecności chorób współistniejących, które są powszechne u pacjentów z VTE.
Aby dostosować potencjalne czynniki zakłócające między kohortami riwaroksabanu i warfaryny, obliczono propensity scores na podstawie wieloczynnikowej regresji logistycznej. Model uwzględniał dane demograficzne, choroby współistniejące, wyniki laboratoryjne, wskaźnik masy ciała (BMI) oraz jednoczesne stosowanie leków ambulatoryjnych. Dodatkowo uwzględniono zmienne specyficzne dla OSA, w tym obecność ≥1 kodu badania snu, potrzebę leczenia metodą dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (PAP) oraz leczenie chirurgiczne OSA. Wygenerowane propensity scores zostały wykorzystane do ważenia pacjentów do analizy przy użyciu podejścia overlap weighting (OLW), które przypisuje wagi pacjentom proporcjonalnie do ich prawdopodobieństwa przynależności do alternatywnej kohorty leczenia.
Najważniejsze wnioski z badania porównującego riwaroksaban z warfaryną:
- Riwaroksaban wykazał podobną skuteczność do warfaryny w zapobieganiu nawrotom VTE
- Analiza wrażliwości wykazała, że riwaroksaban może oferować lepszy profil bezpieczeństwa:
– Zmniejszone ryzyko poważnego krwawienia do 12 miesięcy
– Znacząco niższe ryzyko krwotoku śródczaszkowego - Inhibicja czynnika Xa przez riwaroksaban może zapobiegać stresowi oksydacyjnemu związanemu z OSA
- Wyniki wspierają aktualne wytyczne zalecające DOACs jako leki pierwszego wyboru w leczeniu VTE
Jakie wyniki i bezpieczeństwo terapii wykazuje riwaroksaban?
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas do pierwszego nawrotu VTE w ciągu 12 miesięcy od daty indeksu. Pierwszorzędowym punktem końcowym bezpieczeństwa był czas do pierwszego poważnego zdarzenia krwotocznego, zdefiniowanego przy użyciu zwalidowanego algorytmu Cunninghama, w ciągu 12 miesięcy od daty indeksu. Algorytm Cunninghama to zwalidowana metoda identyfikacji hospitalizacji związanych z krwawieniem, powszechnie stosowana w badaniach opartych na EHR i roszczeniach dotyczących stosowania doustnych antykoagulantów. Nawrót VTE definiowano jako kolejną hospitalizację z podstawowym kodem diagnostycznym ICD-9-CM lub ICD-10-CM dla DVT lub PE. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności i bezpieczeństwa obejmowały czas do nawrotu VTE i czas do poważnego krwawienia w ciągu 3 lub 6 miesięcy po dacie indeksu, a także czas do pierwszego krwotoku śródczaszkowego (ICH) i poważnego krwawienia pozaczaszkowego w ciągu 3, 6 i 12 miesięcy po indeksie.
Łącznie zidentyfikowano 14 215 pacjentów spełniających kryteria włączenia, z czego 7453 przypisano do kohorty riwaroksabanu, a 6762 do kohorty warfaryny. Średni wiek pacjentów w obu kohortach wynosił około 60 lat. Po zastosowaniu propensity score-overlap weighting, wszystkie wyjściowe cechy pacjentów w kohortach riwaroksabanu i warfaryny były identyczne. Ogółem 16,1% pacjentów otrzymywało ciągłe lub dwupoziomowe leczenie PAP, 7,1% korzystało z suplementacji tlenem, 25,4% miało badanie snu, a 0,7% przeszło zabieg chirurgiczny w celu leczenia OSA w okresie wyjściowym.
Średni okres obserwacji wynosił 3,7 ± 2,5 roku (3,2 ± 2,3 roku dla kohorty riwaroksabanu i 4,2 ± 2,6 roku dla kohorty warfaryny). Między kohortami riwaroksabanu i warfaryny, ważona propensity score regresja proporcjonalnego hazardu wykazała podobne ryzyko nawrotu VTE (HR = 1,0, 95% CI: 0,80-1,26, P = 1,0) oraz poważnego krwawienia (HR = 0,87, 95% CI: 0,65-1,17, P = 0,36) do 12 miesięcy po wystąpieniu incydentu indeksowego. Podobne ryzyko nawrotu VTE i poważnego krwawienia obserwowano również w analizowanych podgrupach oraz w drugorzędowych punktach końcowych.
Analiza wrażliwości wykorzystująca stabilizowane odwrotne prawdopodobieństwo ważenia leczenia (sIPTW) wykazała jednak, że riwaroksaban wiązał się ze zmniejszonym ryzykiem poważnego krwawienia do 12 miesięcy po indeksie (HR = 0,81, 95% CI: 0,67-0,97, P = 0,02) i do 6 miesięcy (HR = 0,81, 95% CI: 0,66-1,00, P = 0,05), a także ze zmniejszonym ryzykiem krwotoku śródczaszkowego (ICH) do 6 miesięcy (HR = 0,20, 95% CI: 0,05-0,73, P = 0,01) i 12 miesięcy po indeksie (HR = 0,33, 95% CI: 0,12-0,87, P = 0,02).
Co oznaczają te wyniki dla praktyki klinicznej?
“Nasze badanie jest pierwszym, które ocenia porównawczą skuteczność i bezpieczeństwo riwaroksabanu w porównaniu z warfaryną w leczeniu ostrej VTE i zapobieganiu nawrotom VTE u pacjentów z współistniejącym OSA” – podkreślają autorzy badania. Wyniki są zgodne z inną niedawną analizą kohortową oceniającą skuteczność i bezpieczeństwo riwaroksabanu w porównaniu z warfaryną u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową (NVAF) i współistniejącym OSA. W przypadku tych pacjentów riwaroksaban miał podobne ryzyko udaru lub zatorowości systemowej, ale wiązał się ze znacznie zmniejszonym ryzykiem hospitalizacji związanych z krwawieniem oraz zmniejszeniem krwawienia śródczaszkowego i pozaczaszkowego.
Wyniki tego badania są również zgodne z wynikami zbiorczej analizy randomizowanych badań EINSTEIN-DVT i PE, które wykazały podobną skuteczność, ale niższy wskaźnik poważnych krwawień dla riwaroksabanu w porównaniu z enoksaparyną plus warfaryna lub acenokumarol u pacjentów z VTE (HR = 0,54, 95% CI: 0,37-0,79; P = 0,002). Niedawna metaanaliza obejmująca 230 320 pacjentów (74 018 leczonych riwaroksabanem i 156 302 warfaryną) również wykazała niższą częstość występowania VTE (ryzyko względne [RR] = 0,71, 95% CI: 0,61-0,84, P < 0,0001) oraz zmniejszone ryzyko poważnego (RR = 0,84, 95% CI: 0,77-0,91, P < 0,0001) i nieistotnego krwawienia (RR = 0,55, 95% CI: 0,41-0,74, P < 0,0001) przy stosowaniu riwaroksabanu.
OSA jest uznanym czynnikiem ryzyka VTE, przy czym pośrednie niedotlenienie wywołuje stres oksydacyjny i zwiększa mediatory prozapalne, prowadząc do zmian w układzie krzepnięcia krwi. Wykazano, że inhibicja czynnika Xa przez riwaroksaban zapobiega stresowi oksydacyjnemu związanemu z przerywanym niedotlenieniem wywołanym przez OSA. Chociaż badanie nie wykazało zmniejszenia nawrotów VTE przy stosowaniu riwaroksabanu, obecne wytyczne zalecają DOACs, w tym riwaroksaban, zamiast antagonistów witaminy K w leczeniu VTE, z wyjątkiem VTE związanej z nowotworem lub zespołem antyfosfolipidowym. Biorąc pod uwagę skuteczność, łatwość stosowania i potencjalne korzyści mechanistyczne w OSA, dowody sugerują, że riwaroksaban może być opłacalną opcją antykoagulacyjną dla tej populacji.
Badanie to ma kilka mocnych stron. Baza danych Optum® EHR obejmuje pacjentów z różnych obszarów geograficznych w USA i uwzględnia pacjentów z ubezpieczeniem komercyjnym, Medicare, Medicaid oraz nieubezpieczonych, co sprawia, że badana populacja jest prawdopodobnie reprezentatywna dla rzeczywistej populacji pacjentów z VTE leczonych riwaroksabanem lub warfaryną w całych Stanach Zjednoczonych. Ponadto baza danych wykorzystuje dane kliniczne, a nie opiera się wyłącznie na kodach rozliczeniowych, które są podatne na niepełne gromadzenie danych. Dodatkowo, zarówno przepisane, jak i samodzielnie zgłoszone stosowanie leków jest śledzone w bazie danych, co pozwala na ocenę stosowania leków dostępnych bez recepty. Ponadto, propensity scores zostały oszacowane na podstawie powszechnie stosowanych zmiennych i uznanych czynników ryzyka różnicowego narażenia na doustne antykoagulanty, w tym danych demograficznych, chorób współistniejących i jednoczesnego stosowania leków ambulatoryjnych zidentyfikowanych w okresie wyjściowym, w celu dostosowania potencjalnych czynników zakłócających.
Badanie ma również pewne ograniczenia. Bazy danych Optum® EHR są ograniczone przez błędy próbkowania i błędną klasyfikację, co może wpływać na wewnętrzną trafność analiz bazodanowych. Ponadto, chociaż zestaw danych zawiera informacje o przepisanych lub zgłoszonych samodzielnie lekach, nie zawiera informacji o roszczeniach dotyczących leków na receptę. Brak danych o roszczeniach dotyczących recept uniemożliwia ocenę wytrwałości i czasu trwania terapii, co utrudnia dokładną ocenę przestrzegania zaleceń dotyczących antykoagulantów i ciągłości ich stosowania. Dodatkowo, resztkowe zakłócenia spowodowane przez niezmierzone czynniki, brakujące dane lub problemy związane z kodowaniem mogą być obecne nawet po zastosowaniu propensity score-overlap weighting. Wreszcie, nie wszystkie instytucje przekazują dane do repozytorium Optum® EHR. W rezultacie, zdarzenia follow-up u pacjentów, którzy otrzymali opiekę w instytucjach poza systemem Optum® EHR, mogły zostać pominięte.
“Wśród pacjentów z ostrą VTE i współistniejącym OSA, riwaroksaban wykazał podobną skuteczność do warfaryny w zapobieganiu nawrotom VTE i miał porównywalne ryzyko poważnego krwawienia” – podsumowują badacze.
Badanie to ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż dostarcza nowych danych na temat stosowania riwaroksabanu u pacjentów z OSA i VTE. Warto zauważyć, że OSA stanowi istotny problem zdrowotny, dotykający znaczną część populacji i może znacząco wpływać na skuteczność leczenia przeciwzakrzepowego. Choroba ta powoduje przewlekły stan zapalny i prozakrzepowy, co może zwiększać ryzyko nawrotu VTE.
Wyniki badania są szczególnie ważne w kontekście rosnącej liczby pacjentów z OSA, którzy wymagają leczenia przeciwzakrzepowego. Wcześniejsze badania sugerowały, że intermitujące niedotlenienie związane z OSA może prowadzić do aktywacji płytek krwi, zwiększenia poziomu czynników krzepnięcia i obniżenia aktywności fibrynolitycznej, co razem tworzy środowisko sprzyjające tworzeniu zakrzepów. W tym kontekście wybór odpowiedniego leku przeciwzakrzepowego może mieć kluczowe znaczenie dla wyników leczenia.
Analizy wrażliwości z wykorzystaniem sIPTW wykazały potencjalne korzyści z zastosowania riwaroksabanu w zakresie bezpieczeństwa. “Nasze analizy wrażliwości sugerują, że riwaroksaban może oferować lepszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z warfaryną, szczególnie w odniesieniu do ryzyka krwawienia śródczaszkowego” – podkreślają autorzy. Jest to istotna obserwacja, ponieważ krwawienie śródczaszkowe stanowi jedno z najpoważniejszych powikłań terapii przeciwzakrzepowej i wiąże się z wysoką śmiertelnością.
Warto również zwrócić uwagę na fakt, że w badanej populacji 16,1% pacjentów otrzymywało leczenie ciągłym lub dwupoziomowym PAP, 7,1% korzystało z suplementacji tlenem, 25,4% miało badanie snu, a 0,7% przeszło zabieg chirurgiczny w celu leczenia OSA w okresie wyjściowym. Dane te podkreślają różnorodność metod leczenia OSA stosowanych w badanej populacji i sugerują, że wyniki mogą być uogólnione na szeroką grupę pacjentów z OSA o różnym nasileniu choroby i różnych schematach leczenia.
Interesujące są również wyniki analiz w podgrupach, które wykazały, że efekty leczenia były podobne niezależnie od wieku, płci, BMI, wcześniejszej historii VTE, hospitalizacji z powodu niewydolności serca w ciągu poprzednich 3 miesięcy, hospitalizacji z powodu zawału mięśnia sercowego w ciągu poprzednich 3 miesięcy i stosowania ciągłej lub dwupoziomowej terapii PAP. “Stabilność wyników w różnych podgrupach pacjentów zwiększa pewność co do skuteczności i bezpieczeństwa riwaroksabanu w tej populacji” – zauważają badacze.
Badanie to dostarcza również cennych informacji na temat charakterystyki pacjentów z OSA i VTE. Średni wiek pacjentów w obu kohortach wynosił około 60 lat, a średni BMI przekraczał 35 kg/m², co potwierdza związek między otyłością a OSA i VTE. Dodatkowo, wysoki odsetek pacjentów miał współistniejące choroby, takie jak nadciśnienie tętnicze (75,1%), cukrzyca (38,1%) i niewydolność serca (19,1%), co podkreśla złożoność kliniczną tej populacji pacjentów.
Autorzy zwracają również uwagę na potencjalny mechanizm działania riwaroksabanu w kontekście OSA. Inhibicja czynnika Xa może przeciwdziałać stanom prozakrzepowym indukowanym przez intermitujące niedotlenienie, co może być szczególnie korzystne u pacjentów z OSA. Jak wyjaśniają: “Riwaroksaban, poprzez hamowanie czynnika Xa, może potencjalnie przeciwdziałać niektórym niekorzystnym skutkom OSA na układ krzepnięcia, co może tłumaczyć obserwowane korzyści w zakresie bezpieczeństwa”.
Z perspektywy klinicznej, wyniki tego badania wspierają stosowanie riwaroksabanu jako bezpiecznej i skutecznej alternatywy dla warfaryny u pacjentów z VTE i współistniejącym OSA. Jest to zgodne z obecnymi wytycznymi, które preferują DOACs w leczeniu VTE, z wyjątkiem szczególnych sytuacji klinicznych. Badanie to dostarcza dodatkowych dowodów, które mogą pomóc lekarzom w podejmowaniu decyzji terapeutycznych, uwzględniając specyficzne potrzeby pacjentów z OSA.
Podsumowując, badanie to wnosi istotny wkład do naszego zrozumienia leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów z VTE i OSA. Wyniki sugerują, że riwaroksaban jest co najmniej tak samo skuteczny jak warfaryna w zapobieganiu nawrotom VTE, a może oferować lepszy profil bezpieczeństwa, szczególnie w odniesieniu do ryzyka krwawienia śródczaszkowego. Te ustalenia mogą pomóc w optymalizacji strategii leczenia dla tej rosnącej populacji pacjentów.
Podsumowanie
Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone na danych ponad 14 000 pacjentów z bazy Optum® EHR wykazało, że riwaroksaban jest równie skuteczny jak warfaryna w zapobieganiu nawrotom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym. Analiza wykazała podobne ryzyko nawrotu VTE oraz poważnego krwawienia w obu grupach w okresie 12 miesięcy. Dodatkowe analizy wrażliwości sugerowały przewagę riwaroksabanu w zakresie bezpieczeństwa, szczególnie w odniesieniu do zmniejszonego ryzyka krwawienia śródczaszkowego. Wyniki te są zgodne z obecnymi wytycznymi zalecającymi stosowanie bezpośrednio działających doustnych antykoagulantów jako leków pierwszego wyboru w leczeniu VTE. Badanie dostarcza istotnych dowodów wspierających stosowanie riwaroksabanu jako bezpiecznej i skutecznej alternatywy dla warfaryny u pacjentów z współwystępowaniem VTE i OSA.
