Riwaroksaban 10 mg u starszych pacjentów z NVAF – nowe dane

Czy niższa dawka riwaroksabanu może być równie skuteczna u starszych pacjentów?

Migotanie przedsionków (AF) to jedna z najczęstszych arytmii, której częstość występowania dramatycznie rośnie z wiekiem. Pacjenci w podeszłym wieku z AF mają ponad pięciokrotnie większe ryzyko udaru niż osoby bez tej arytmii. Prognozy epidemiologiczne wskazują, że do 2050 roku w Azji będzie około 72 milionów pacjentów z AF w wieku ≥60 lat, z czego większość przypadków będzie stanowić migotanie przedsionków o etiologii niezastawkowej (NVAF). Głównym problemem klinicznym u tych chorych jest zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, szczególnie udaru niedokrwiennego mózgu. Dlatego wytyczne kliniczne zalecają antykoagulację jako podstawę profilaktyki udaru u pacjentów z NVAF.

Doustne antykoagulanty nowej generacji (DOAC) są preferowane jako alternatywa dla warfaryny. Riwaroksaban – bezpośredni inhibitor czynnika Xa – charakteryzuje się stałym dawkowaniem i nie wymaga regularnego monitorowania laboratoryjnego, co przyczyniło się do jego szerokiego zastosowania u pacjentów z NVAF. Na podstawie badania ROCKET AF aktualne wytyczne zalecają dawkę 20 mg/dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) ≥50 ml/min oraz 15 mg/dobę przy CrCl 30–49 ml/min. Jednak dane z praktyki klinicznej pokazują, że w Azji znacznie częściej niż w Europie czy Ameryce Północnej stosuje się obniżoną dawkę 10 mg/dobę. Ta rozbieżność może wynikać z odmiennych profili farmakokinetycznych i farmakodynamicznych populacji azjatyckiej – niższej średniej masy ciała, genetycznych wariantów enzymów metabolizujących leki oraz bardziej konserwatywnego podejścia klinicystów do ryzyka krwawienia.

Zarządzanie antykoagulacją u starszych pacjentów z NVAF stawia przed lekarzami unikalne wyzwania. Związany z wiekiem spadek czynności nerek (definiowany jako redukcja eGFR o ≥3 ml/min/1,73 m² rocznie) zwiększa ryzyko kumulacji leku. Dodatkowo wielolekowość – w tym jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) – podnosi ryzyko krwawienia. Kruchość (frailty) i wielochorobowość (np. nadciśnienie tętnicze, cukrzyca) jeszcze bardziej komplikują decyzje terapeutyczne. Co istotne, dowody kliniczne wspierające skuteczność i bezpieczeństwo powszechnie stosowanej strategii niskich dawek u wybranych pacjentów wysokiego ryzyka są ograniczone i niespójne. Obecne wytyczne oferują niewiele wskazówek dotyczących dostosowania dawki specyficznie dla tej populacji, co prowadzi do empirycznego zmniejszania dawki przez lekarzy (np. do 10 mg/dobę).

Jaki był cel badania?

W kontekście powszechnego, lecz niejednoznacznie uzasadnionego pozarejestracyjnego dawkowania oraz nierozstrzygniętej niepewności klinicznej, autorzy przeprowadzili jednoośrodkową analizę retrospektywną mającą na celu wypełnienie tej luki. Badanie oceniało wpływ niskodawkowego riwaroksabanu na kluczowe punkty końcowe: zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, ciężkie krwawienia i śmiertelność ogólną w grupie starszych chińskich pacjentów z NVAF. Dodatkowo autorzy starali się zidentyfikować czynniki kliniczne wpływające na wybór dawki, takie jak wiek, szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) i historia krwawień. Wyniki badania mają na celu dostarczenie podstaw do bardziej spersonalizowanych, opartych na dowodach strategii antykoagulacji dla starszych azjatyckich pacjentów z NVAF, szczególnie tych obciążonych najwyższym ryzykiem.

Jak przeprowadzono badanie?

Do badania włączono 214 starszych pacjentów z NVAF hospitalizowanych w Ninth People’s Hospital w Zhengzhou w okresie od 1 stycznia do 31 grudnia 2022 roku. Kryteria włączenia obejmowały: wiek ≥65 lat, rozpoznanie NVAF, kompletną dokumentację medyczną oraz aktualną terapię doustną riwaroksabanem w dawce 10 mg/dobę lub 15–20 mg/dobę, zgodnie z chińskim konsensusem ekspertów z 2024 roku. Wykluczono pacjentów z migotaniem przedsionków o etiologii zastawkowej, ciężką dysfunkcją wątroby lub nerek (Child-Pugh klasa B/C lub eGFR <30 ml/min/1,73 m²), uczestników innych badań klinicznych, osoby z alergią na riwaroksaban oraz z zaburzeniami krzepnięcia lub trombocytopenią.

Pacjentów podzielono na dwie grupy według przepisanej dawki riwaroksabanu: grupa niskodawkowa (10 mg/dobę, n=84) i grupa standardowa (15–20 mg/dobę, n=130). W grupie standardowej 78 pacjentów otrzymywało 15 mg/dobę, a 52 pacjentów – 20 mg/dobę. Przegląd dokumentacji potwierdził, że te zalecenia były zgodne z kryteriami funkcji nerek rekomendowanymi przez wytyczne. Ryzyko zakrzepowo-zatorowe i krwotoczne oceniano za pomocą skal CHA₂DS₂-VASc i HAS-BLED.

Dane dotyczące wyników klinicznych uzyskano z dokumentacji kolejnych hospitalizacji lub podczas wywiadów telefonicznych przeprowadzonych przez przeszkolony personel medyczny. Obserwacja trwała 12 miesięcy. Wszystkie zgłoszone zdarzenia kliniczne były poddawane niezależnej, zaślepionej ocenie przez Komitet ds. Zdarzeń Klinicznych (CEC) – dwóch niezależnych kardiologów, a w przypadku rozbieżności – przez trzeciego specjalistę.

Aby zminimalizować wpływ czynników zakłócających wynikających z nierandomizowanego przydziału do grup, wykonano dopasowanie według wyniku skłonności (propensity score matching, PSM). Model regresji logistycznej uwzględniał następujące zmienne: wiek, płeć, historię krwawień, wynik HAS-BLED, wynik CHA₂DS₂-VASc, eGFR oraz choroby współistniejące (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, choroba wieńcowa, niewydolność serca). Zastosowano algorytm dopasowania najbliższego sąsiada 1:1 z calliperem 0,2 odchylenia standardowego logitu wyniku skłonności. Po dopasowaniu uzyskano dobrą równowagę między grupami (wszystkie zmienne ze standaryzowaną różnicą średnich <0,1).

Jakie były wyniki badania?

Charakterystyka wyjściowa: Średni wiek pacjentów wynosił 76,93 ± 8,35 lat, w tym 60,2% stanowili mężczyźni. Grupa niskodawkowa była istotnie starsza niż grupa standardowa (79,2 ± 8,2 vs 75,4 ± 8,0 lat, p=0,001) i miała wyższy odsetek pacjentów z historią krwawień (21,42% vs 7,79%, p=0,004). Nie stwierdzono istotnych różnic w rozkładzie płci, wynikach CHA₂DS₂-VASc, HAS-BLED (mediana=3, p=0,586), częstości przewlekłej choroby nerek, chorób współistniejących ani stosowanych leków towarzyszących.

Śmiertelność ogólna: W grupie standardowej zmarło 6 pacjentów (4,6%), w porównaniu z 5 pacjentami (5,9%) w grupie niskodawkowej – różnica nieistotna statystycznie (p=0,732).

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe: W ciągu 12 miesięcy obserwacji zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 20 pacjentów (15,38%) w grupie standardowej i u 16 pacjentów (19,0%) w grupie niskodawkowej. Różnica w częstości zdarzeń między grupami nie była istotna statystycznie (HR=1,13; 95% CI: 0,83–1,56; p=0,532). Gęstość zachorowań wynosiła 16,8 na 100 osobolat w grupie standardowej i 21,2 na 100 osobolat w grupie niskodawkowej.

Ciężkie krwawienia: Dwa przypadki krwotoku wewnątrzczaszkowego odnotowano w grupie standardowej, podczas gdy w grupie niskodawkowej nie zaobserwowano żadnego przypadku. Różnica ta nie była istotna statystycznie (p=0,498). Ogólnie w grupie standardowej wystąpiło 20 zdarzeń krwotocznych (15,38%), w tym 9 krwawień z przewodu pokarmowego i 1 przypadek krwiomoczu. W grupie niskodawkowej zgłoszono 9 zdarzeń krwotocznych (10,71%), w tym 5 krwawień z przewodu pokarmowego. Ogólna różnica w częstości krwawień między grupami nie była istotna statystycznie (p=0,321).

Nieplanowane rehospitalizacje z przyczyn sercowo-naczyniowych: Wystąpiły u 26 pacjentów (20%) w grupie standardowej i u 23 pacjentów (27,3%) w grupie niskodawkowej – różnica nieistotna statystycznie (p=0,179).

Co wpływa na wybór dawki riwaroksabanu?

Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej zidentyfikowała trzy niezależne predyktory przepisywania niskodawkowego riwaroksabanu:

• Wiek (OR=0,95; 95% CI: 0,91–0,98; p=0,004) – z każdym dodatkowym rokiem życia prawdopodobieństwo przepisania niskiej dawki zmniejszało się o 5%
• Historia krwawień (OR=0,36; 95% CI: 0,14–0,95; p=0,038) – pacjenci z przebytymi krwawieniami mieli o 64% mniejsze prawdopodobieństwo otrzymania niskiej dawki
• Obniżony eGFR (OR=0,99; 95% CI: 0,97–1,00; p=0,019) – pacjenci z upośledzoną czynnością nerek częściej otrzymywali schemat niskodawkowy

Inne zmienne, w tym płeć, wynik w skali CHA₂DS₂-VASc i HAS-BLED, nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa, cukrzyca i niewydolność serca, nie były istotnie związane z wyborem dawki riwaroksabanu (wszystkie p>0,05). Zatem decyzja o przepisaniu schematu niskodawkowego była przede wszystkim determinowana przez starszy wiek, historię krwawień i upośledzoną czynność nerek.

Jak interpretować te wyniki w kontekście praktyki klinicznej?

To jednoośrodkowe, retrospektywne badanie 214 starszych chińskich pacjentów z NVAF przyniosło dwa główne odkrycia. Po pierwsze, schemat niskodawkowy riwaroksabanu (10 mg/dobę) nie wiązał się z istotnie różnymi wskaźnikami zdarzeń zakrzepowo-zatorowych ani krwotocznych w porównaniu z dawką standardową (15–20 mg/dobę). Co szczególnie istotne, ten porównywalny profil skuteczności i bezpieczeństwa zaobserwowano w grupie niskodawkowej, mimo że charakteryzowała się ona znacznie mniej korzystnym profilem ryzyka wyjściowego – wyższym wiekiem i większą częstością przebytych krwawień, które są uznanymi predyktorami niekorzystnych wyników. Wyniki te sugerują, że empiryczne stosowanie schematu niskodawkowego u wybranych kruchych starszych pacjentów może być rozsądną strategią kliniczną w warunkach rzeczywistej praktyki. Takie podejście może skutecznie równoważyć ryzyko zakrzepowe i krwotoczne, potencjalnie osiągając porównywalną korzyść kliniczną netto w podgrupie pacjentów predysponowanych do gorszych wyników.

Po drugie, grupa standardowa wykazała wyższy wskaźnik 12-miesięcznej przeżywalności w analizie niekorygowanej (HR=0,61; 95% CI: 0,39–0,95; p=0,03). Jednak ta pozorna różnica została znacznie zmniejszona i utraciła istotność statystyczną po dostosowaniu do wyjściowych czynników zakłócających za pomocą dopasowania według wyniku skłonności i analizy wieloczynnikowej. “Nasze wyniki sugerują, że obserwowana różnica w przeżywalności jest najprawdopodobniej wynikiem istniejących wcześniej różnic w profilach ryzyka wyjściowego między grupami, czyli zakłócenia przez wskazania, a nie bezpośredniej korzyści terapeutycznej ze standardowej dawki riwaroksabanu” – piszą autorzy badania. Klinicyści preferencyjnie przepisywali niższą dawkę pacjentom postrzeganym jako bardziej krusi i obciążonych wyższym ryzykiem śmiertelności, systematycznie tworząc w ten sposób „negatywnie wyselekcjonowaną” grupę niskodawkową o wyższym podstawowym ryzyku zgonu.

Badanie to należy interpretować w kontekście jego obserwacyjnego charakteru i nieodłącznego ograniczenia, jakim jest zakłócenie przez wskazania (confounding by indication). Analiza wieloczynnikowa potwierdziła, że czynniki kliniczne, takie jak zaawansowany wiek, historia krwawień i upośledzona czynność nerek, były kluczowymi determinantami wyboru dawki. W konsekwencji obie grupy dawkowania nie były bezpośrednio porównywalne na poziomie wyjściowym. Zatem obserwowane różnice w wynikach, w tym początkowa rozbieżność w skumulowanej przeżywalności, najprawdopodobniej odzwierciedlają różnice w podstawowych profilach ryzyka klinicznego, a nie bezpośredni wpływ przyczynowy dawki riwaroksabanu.

Oprócz czynników klinicznych, kolejnym istotnym źródłem różnic w odpowiedzi na riwaroksaban jest międzyosobnicza zmienność genetyczna. W szczególności polimorfizmy genów kodujących transportery leków i enzymy metabolizujące, takie jak ABCG2 (BCRP) i CYP3A4/5, mogą znacząco zmieniać farmakokinetykę riwaroksabanu. Częstość alleli tych funkcjonalnych wariantów, szczególnie polimorfizmu ABCG2 c.421C>A, jest wyższa w populacjach azjatyckich. Może to przyczyniać się do obserwowanych wzorców przepisywania w rzeczywistej praktyce i częściowo wyjaśniać, dlaczego niższe dawki były równie skuteczne i bezpieczne w badanej grupie. Brak danych farmakogenomicznych jest uznanym ograniczeniem tego badania i wielu obecnych badań retrospektywnych, ale podkreśla krytyczny kierunek przyszłych badań w zakresie spersonalizowanej terapii antykoagulacyjnej.

Niemniej jednak główne odkrycie porównywalnych wskaźników zdarzeń w populacji wyższego ryzyka oferuje przekonującą perspektywę w trwającej debacie dotyczącej niskodawkowego riwaroksabanu. Wyniki są zgodne z rezultatami badania J-ROCKET AF i innych, które zgłaszały podobne bezpieczeństwo i skuteczność między dawkami. Są również spójne z badaniami z rzeczywistej praktyki klinicznej, takimi jak analiza Briasoulisa i współpracowników. Co ważniejsze, te odkrycia mogą pogodzić sprzeczne wyniki w literaturze. Na przykład tajwańskie badanie Cheng WH i współpracowników zaobserwowało podwyższone ryzyko zawału serca bez uniesienia odcinka ST przy niskiej dawce, co mogło wynikać z włączenia szczególnie wysokiego ryzyka podgrupy. Kluczowe pytanie to nie tylko „niska dawka versus standardowa dawka”, ale raczej: „Dla którego profilu pacjenta strategia niskodawkowa oferuje optymalną równowagę ryzyka i korzyści?”

Co to oznacza dla praktyki klinicznej?

Ta eksploracyjna analiza sugeruje, że niskodawkowy riwaroksaban jest realną, dostosowaną do ryzyka alternatywą dla wrażliwych starszych pacjentów w rzeczywistej praktyce klinicznej – takich jak osoby w bardzo podeszłym wieku lub z istotną historią krwawień. Na podstawie danych obserwacyjnych standardowa dawka riwaroksabanu może być rozważana u starszych pacjentów z NVAF, stabilną czynnością nerek i niskim ryzykiem krwawienia. Schemat niskodawkowy jest rozsądną opcją dla pacjentów w wieku ≥80 lat, z wysokim ryzykiem krwawienia lub pogarszającą się czynnością nerek. Wyjaśniając kliniczne uzasadnienie empirycznych dostosowań dawki, praca ta ustanawia fundament dla wdrażania zindywidualizowanych strategii antykoagulacji. Idealnie, przyszłe badania prospektywne integrowałyby monitorowanie ambulatoryjne, farmakogenomikę i standaryzowane oceny kruchości, aby zwalidować te odkrycia i dalej udoskonalić spersonalizowane schematy dawkowania.

Pytania i odpowiedzi