Jak zaplanowano badanie i leczenie?
W prospektywnym, randomizowanym, jednokierunkowo zaślepionym badaniu klinicznym przeprowadzonym w jednym ośrodku oceniono wpływ dołączenia rivaroksabanu lub heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) do standardowej terapii immunochemioterapeutycznej u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC). Badanie przeprowadzono w szpitalu ludowym w Dianjiang w Chongqing (Chiny) w okresie od kwietnia 2022 do listopada 2024 roku.
Do badania włączono 143 pacjentów z zaawansowanym NSCLC w stadium IIIB-IV, negatywnych pod względem mutacji kierowcowych (EGFR, ALK, ROS1), którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia. Pacjentów losowo przydzielono do trzech grup: kontrolnej (n=46) otrzymującej tislelizumab w połączeniu z chemioterapią, grupy LMWH (n=48) otrzymującej dodatkowo enoksaparynę (4000 IU/dzień s.c.) oraz grupy rivaroksabanu (n=49) otrzymującej dodatkowo rivaroksaban (10 mg/dzień p.o.). Podstawowe charakterystyki pacjentów, w tym wiek, płeć, stan sprawności według ECOG, historia palenia, typ histologiczny oraz stadium TNM były porównywalne między grupami.
Schemat leczenia obejmował tislelizumab (200 mg, podawany dożylnie w 1. dniu 21-dniowego cyklu) w połączeniu z chemioterapią. Pacjenci z gruczolakorakiem płuca otrzymywali pemetreksed (500 mg/m², dożylnie w 1. dniu) z karboplatyną (dawka obliczona na podstawie AUC=6, podawana w 1. dniu każdego cyklu), natomiast pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym otrzymywali paklitaksel w połączeniu z albuminą (260 mg/m², dożylnie w 1. dniu) i karboplatyną. Pacjenci z grupy LMWH dodatkowo otrzymywali enoksaparynę w dawce 4000 IU/dzień podskórnie od momentu przyjęcia do wypisu, a pacjenci z grupy rivaroksabanu otrzymywali rivaroksaban w dawce 10 mg/dzień doustnie od przyjęcia do wypisu.
Czy wyniki leczenia są obiecujące?
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS). Mediana PFS wyniosła 8,5 miesiąca w grupie kontrolnej (95% CI: 7,6-9,4), 8,6 miesiąca w grupie LMWH (95% CI: 8,1-9,1) oraz 11,2 miesiąca w grupie rivaroksabanu (95% CI: 9,4-13,0). Analiza krzywych Kaplana-Meiera wykazała brak istotnej różnicy w PFS między grupą LMWH a kontrolną (HR=1,041, 95% CI: 0,676-1,604; p=0,852). Natomiast grupa rivaroksabanu wykazała istotnie dłuższy PFS w porównaniu zarówno z grupą kontrolną (HR=0,766, 95% CI: 0,623-0,967; p=0,021), jak i z grupą LMWH (HR=0,582, 95% CI: 0,376-0,901; p=0,013).
W zakresie odpowiedzi na leczenie, odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wyniósł 58,69% w grupie kontrolnej (CR=2,17%, PR=56,52%), 62,50% w grupie LMWH (CR=0%, PR=62,50%) i 79,59% w grupie rivaroksabanu (CR=4,08%, PR=75,51%). Wskaźnik kontroli choroby (DCR) wyniósł odpowiednio 73,91%, 79,17% i 87,75%. Stabilizacja choroby (SD) wystąpiła u 15,22% pacjentów w grupie kontrolnej, 16,67% w grupie LMWH i 8,16% w grupie rivaroksabanu. Mimo numerycznie wyższych wartości ORR i DCR w grupie rivaroksabanu, różnice te nie osiągnęły istotności statystycznej.
Jak oceniono immunomodulację i bezpieczeństwo terapii?
Szczególnie interesujące były zmiany w parametrach immunologicznych. W grupie rivaroksabanu zaobserwowano istotny wzrost odsetka komórek CD4+ po leczeniu w porównaniu z wartościami przed leczeniem (36,36±11,21% vs 42,11±10,10%, p<0,001) oraz istotne zmniejszenie stosunku Treg/CD4+ (4,78±2,98% vs 4,09±2,83%, p=0,001). Podobne, choć mniej wyraźne zmiany zaobserwowano w grupie LMWH (CD4+: 38,37±11,38% vs 41,26±8,99%, p=0,048; Treg/CD4+: 5,51±3,44% vs 4,63±3,18%, p=0,003). W grupie kontrolnej nie odnotowano istotnych zmian w parametrach immunologicznych. W grupie rivaroksabanu zaobserwowano również tendencję do obniżenia odsetka komórek CD8+ oraz wzrostu stosunku CD4/CD8 po leczeniu, jednak różnice te nie były statystycznie istotne.
Analiza bezpieczeństwa nie wykazała istotnych różnic między grupami w zakresie częstości występowania nowych przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, zatorowości płucnej, krwioplucia, krwawienia z przewodu pokarmowego czy krwawienia z nosa. W żadnej z grup nie zaobserwowano masywnego krwioplucia. W grupie kontrolnej odnotowano 4 przypadki (8,00%) nowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, podczas gdy w grupach LMWH i rivaroksabanu po 2 przypadki (3,92%), jednak różnice nie były statystycznie istotne.
Czy inhibitor FXa zmienia oblicze terapii NSCLC?
Wyniki tego badania sugerują, że rivaroksaban w połączeniu z immunoterapią i chemioterapią może istotnie wydłużać PFS u pacjentów z NSCLC, prawdopodobnie poprzez poprawę funkcji immunologicznych. Inhibitor czynnika Xa (FXa) może wzmacniać odpowiedź przeciwnowotworową poprzez oddziaływanie na szlak FXa-PAR2 (receptor aktywowany przez proteazy typu 2), hamowanie odpowiedzi zapalnej zależnej od trombiny oraz poprawę mikrośrodowiska nowotworowego.
Mechanizm działania rivaroksabanu w tym kontekście może obejmować: (1) efektywne zapobieganie zakrzepicy związanej z nowotworem, co poprawia ogólny stan zdrowia pacjentów i wzmacnia tolerancję na immunochemioterapię, (2) wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej przeciwko nowotworowi poprzez celowanie w szlak sygnałowy makrofagów FXa-PAR2, (3) regulację funkcji komórek immunologicznych, w tym zmniejszenie liczby immunosupresyjnych komórek Treg.
Wcześniejsze badania wykazały, że czynniki krzepnięcia mogą przyczyniać się do ucieczki immunologicznej w mikrośrodowisku nowotworowym (TME), co może prowadzić do oporności na inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych (ICI). Badania przedkliniczne wykazały, że FXa syntetyzowany przez komórki mieloidalne hamuje odpowiedź przeciwnowotworową w TME poprzez aktywację PAR2, bezpośrednio promując progresję nowotworu. W modelach mysich rivaroksaban w monoterapii wykazywał skuteczność porównywalną z ICI w redukcji wzrostu guza, a terapia skojarzona wykazywała efekt synergistyczny.
W przeciwieństwie do rivaroksabanu, LMWH wykazała ograniczoną skuteczność w poprawie PFS, co może być związane z jej słabszym działaniem przeciwzapalnym i immunomodulującym. Ponadto, stosowanie LMWH jest ograniczone przez konieczność podawania podskórnego, krótki okres półtrwania i duże różnice indywidualne.
- Zwiększenie odsetka komórek CD4+ (z 36,36% do 42,11%)
- Zmniejszenie stosunku immunosupresyjnych komórek Treg/CD4+
- Oddziaływanie na szlak FXa-PAR2 w mikrośrodowisku nowotworowym
- Hamowanie odpowiedzi zapalnej zależnej od trombiny
Profil bezpieczeństwa był porównywalny z grupą kontrolną – bez zwiększonego ryzyka krwawień.
Jakie wnioski płyną z przeprowadzonego badania?
Badanie to ma pewne ograniczenia, w tym niewielką liczebność próby, brak informacji o ekspresji PD-L1 w nowotworach pacjentów oraz ograniczenie analizy immunologicznej do krwi obwodowej, bez oceny mikrośrodowiska nowotworowego. Potrzebne są dalsze, wieloośrodkowe badania z większą liczbą pacjentów, aby potwierdzić te wyniki i dokładniej zbadać mechanizmy działania rivaroksabanu w modulacji odpowiedzi immunologicznej.
Podsumowując, rivaroksaban w połączeniu z immunoterapią i chemioterapią może stanowić obiecującą strategię leczenia NSCLC, oferując korzyści w zakresie skuteczności przeciwnowotworowej bez zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Wyniki tego badania dostarczają nowych pomysłów na leczenie kliniczne NSCLC i klinicznej podstawy do wyboru odpowiednich leków przeciwzakrzepowych dla pacjentów z NSCLC.
Podsumowanie
Badanie kliniczne przeprowadzone w Chinach w latach 2022-2024 wykazało, że dodanie rivaroksabanu do standardowej immunochemioterapii u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca może istotnie wydłużać czas do progresji choroby. W randomizowanym badaniu z udziałem 143 pacjentów porównano trzy grupy: otrzymujących samą immunochemioterapię, z dodatkiem heparyny drobnocząsteczkowej oraz z dodatkiem rivaroksabanu. Mediana przeżycia wolnego od progresji wyniosła 11,2 miesiąca w grupie rivaroksabanu wobec 8,5 miesiąca w grupie kontrolnej, co stanowiło statystycznie istotną różnicę. Heparyna drobnocząsteczkowa nie przyniosła znaczącej poprawy w porównaniu z grupą kontrolną. Mechanizm korzystnego działania rivaroksabanu prawdopodobnie wiąże się z jego wpływem na układ immunologiczny – zaobserwowano wzrost odsetka komórek CD4+ oraz zmniejszenie stosunku immunosupresyjnych komórek regulatorowych do komórek CD4+. Inhibitor czynnika Xa może wzmacniać odpowiedź przeciwnowotworową poprzez oddziaływanie na szlak sygnałowy FXa-PAR2, hamowanie odpowiedzi zapalnej oraz poprawę mikrośrodowiska nowotworowego. Profil bezpieczeństwa rivaroksabanu był porównywalny z pozostałymi grupami, bez zwiększonego ryzyka powikłań krwotocznych czy zakrzepowych. Wyniki te sugerują, że rivaroksaban może stanowić wartościowy dodatek do standardowego leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca, choć potrzebne są dalsze, wieloośrodkowe badania z większą liczbą pacjentów, aby potwierdzić te obserwacje i dokładniej poznać mechanizmy działania tego leku w kontekście terapii onkologicznej.
