Rivaroksaban – przełom w leczeniu zespołu niedrożności zatok wątrobowych

Czy rivaroksaban to nowa nadzieja w walce z HSOS?

Badanie eksperymentalne przeprowadzone na modelu mysim wykazało, że rivaroksaban może skutecznie łagodzić zespół niedrożności zatok wątrobowych (HSOS) wywołany przez monocrotalinę (MCT). Naukowcy zastosowali model MCT-HSOS u myszy C57BL/6J, który odzwierciedla patofizjologię tego poważnego schorzenia wątroby, charakteryzującego się uszkodzeniem komórek śródbłonka zatok i ich następczą niedrożnością.

HSOS to schorzenie naczyń wątroby wynikające z uszkodzenia komórek śródbłonka i następczej niedrożności zatok wątrobowych. Główne objawy kliniczne obejmują wodobrzusze, powiększenie obwodu brzucha, hepatomegalię i żółtaczkę. Pod mikroskopem obserwuje się charakterystyczne zmiany histologiczne, w tym uszkodzenie i oddzielenie komórek śródbłonka zatok wątrobowych, martwicę koagulacyjną i krwotok w regionie centrolobularnym oraz agregację monocytów. W krajach rozwiniętych głównymi przyczynami HSOS są terapia cytoredukcyjna przed przeszczepieniem komórek macierzystych hematopoetycznych (HSCT) oraz chemioterapia zawierająca oksaliplatynę, natomiast w Chinach głównym czynnikiem jest spożycie Tu-San-Qi (Gynura segetum lub Gynura japonica), zawierającego alkaloidy pirolizydynowe. Średnia częstość występowania HSOS po HSCT wynosi 14% (zakres 0-60%), jednak średnia częstość występowania HSOS wywołanego alkaloidami pirolizydynowymi pozostaje niepewna.

Jak przebiega eksperyment i jak działa rivaroksaban?

Badanie zostało zaprojektowane jako eksperyment na czterech grupach myszy: kontrolnej, otrzymującej sam rivaroksaban, otrzymującej MCT oraz otrzymującej kombinację MCT i rivaroksabanu. Dawkę rivaroksabanu (6,18 mg/kg) ustalono na podstawie konwersji dawki klinicznej stosowanej w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich u ludzi. Myszy otrzymywały MCT w dawce 450 mg/kg doustnie, a następnie były obserwowane przez 48 godzin przed pobraniem próbek do analizy.

Rivaroksaban działa jako doustny antykoagulant poprzez hamowanie czynnika Xa. W porównaniu z leczeniem warfaryną, wykazano, że rivaroksaban zmniejsza ryzyko poważnych krwawień w badaniach oceniających leczenie migotania przedsionków u osób z niewydolnością serca. W badaniach dotyczących żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej rivaroksaban wykazał porównywalną skuteczność i niższe prawdopodobieństwo krwawienia w porównaniu z heparyną drobnocząsteczkową lub terapią witaminą K. W związku z tym rivaroksaban ma duży potencjał jako specjalistyczny lek w leczeniu HSOS ze względu na wysoki poziom bezpieczeństwa i skuteczności.

Czy rivaroksaban korzystnie wpływa na wątrobę poprzez modulację mikrobioty?

Wyniki badań biochemicznych wykazały, że w grupie MCT+RIV poziomy ALT, AST, bilirubiny całkowitej i bezpośredniej były znacząco niższe niż w grupie otrzymującej tylko MCT (p<0,0001). Jednocześnie zaobserwowano wyższy poziom albumin (p<0,005) w grupie leczonej rivaroksabanem. Badania histopatologiczne potwierdziły te obserwacje - w grupie MCT+RIV stwierdzono mniejsze uszkodzenie komórek śródbłonka żyły centralnej, mniejszą martwicę koagulacyjną hepatocytów, mniejsze krwawienia podśródbłonkowe oraz mniejsze nasilenie zmian włóknistych w porównaniu z grupą MCT.

Szczególnie interesującym aspektem badania było wykazanie, że rivaroksaban działa poprzez dwa niezależne mechanizmy. Pierwszy z nich to modulacja składu mikrobioty jelitowej. Sekwencjonowanie 16S rDNA wykazało, że rivaroksaban zwiększa względną liczebność korzystnych bakterii (m.in. Allobaculum i Pediococcus), jednocześnie zmniejszając liczebność potencjalnie szkodliwych taksonów (Streptococcus, Staphylococcus i Candidatus Arthromitus). Aby potwierdzić rolę mikrobioty, przeprowadzono eksperymenty z eliminacją bakterii jelitowych za pomocą koktajlu antybiotyków (ABX) oraz z przeszczepieniem mikrobioty kałowej (FMT) od myszy leczonych rivaroksabanem. Wyniki jednoznacznie wskazały, że efekt ochronny rivaroksabanu jest w dużej mierze zależny od jego wpływu na mikrobiotę jelitową.

Znaczna liczba badań wskazuje, że dysbioza mikrobioty jelitowej odgrywa kluczową rolę w rozwoju zaburzeń wątroby. Mikrobiota jelitowa wpływa na metabolizm węglowodanów i lipidów w wątrobie u osób z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAFLD), co może prowadzić do progresji stanu zapalnego wątroby. Jednocześnie NAFLD jest związana z podwyższonym poziomem jelitowych bakterii Gram-ujemnych, takich jak Bacteroidaceae i Enterobacteriaceae, co w konsekwencji nasila włóknienie wątroby. Obecnie dowody z badań klinicznych sugerują, że podawanie probiotyków, symbiotyków i przeszczep mikrobioty kałowej mogą skutecznie regulować skład mikrobioty jelitowej u osób, co prowadzi do zmniejszenia NAFLD.

Czy zahamowanie szlaku PI3K/Akt to klucz do ochrony wątroby?

Drugim zidentyfikowanym mechanizmem działania rivaroksabanu było hamowanie szlaku sygnałowego PI3K/Akt. Analizy transkryptomiczne jelita cienkiego oraz badania ekspresji genów i białek w tkance wątroby wykazały, że rivaroksaban znacząco obniża ekspresję kluczowych genów tego szlaku (IGF1, PI3K, AKT1, P27, CCND2) oraz zmniejsza fosforylację białek PI3K i Akt. Wcześniejsze badania wykazały, że szlak PI3K/Akt jest zaangażowany w rozwój HSOS, a jego nadmierna aktywacja przyczynia się do uszkodzenia wątroby poprzez nasilenie stresu oksydacyjnego, reakcji zapalnych i aktywację komórek gwiaździstych wątroby.

Szlak PI3K/Akt jest zaangażowany w progresję kilku zaburzeń wątroby. Na przykład, hiperglikemia nasila uszkodzenie wątroby spowodowane acetaminofenem poprzez stymulację szlaku PI3K/Akt, co promuje stres oksydacyjny i wywołuje odpowiedź zapalną w komórkach Kupffera. Ponadto szlak PI3K/Akt jest silnie skorelowany z aktywacją komórek gwiaździstych wątroby, co z kolei ułatwia włóknienie wątroby. Warto zauważyć, że szlak PI3K/Akt jest znacząco związany z metabolizmem lipidów. Aktywacja szlaku PI3K/Akt/mTOR stymuluje syntezę lipidów, a tym samym sprzyja rozwojowi HCC związanego z NAFLD.

Analiza korelacji wykazała interesujące zależności między zmianami w mikrobiomie jelitowym a ekspresją genów szlaku PI3K/Akt, sugerując istnienie funkcjonalnego powiązania między tymi dwoma mechanizmami w ramach osi jelitowo-wątrobowej. Bakterie takie jak Candidatus Arthromitus i Stenotrophomonas wykazywały pozytywną korelację z genami szlaku PI3K, podczas gdy Lactobacillus i Clostridium były negatywnie skorelowane z tymi genami.

Jak wyniki badań mogą zmienić standardy leczenia HSOS?

Oś jelitowo-wątrobowa to dwukierunkowy system komunikacji między mikrobiotą jelitową a wątrobą. Badanie wykazało, poprzez eksperymenty ABX i FMT, że rivaroksaban wywiera hepatoprotekcyjne działanie przeciwko MCT-indukowanemu HSOS poprzez oś jelitowo-wątrobową. To połączenie jest głównie ustanowione poprzez układ naczyń wrotnych i jest zwykle związane z mikrobiotą jelitową, barierą śluzową, barierą nabłonkową i peptydami przeciwdrobnoustrojowymi. Ta oś odgrywa kluczową rolę w regulacji rozwoju NAFLD i ALD.

Badanie to ma istotne implikacje kliniczne, sugerując, że rivaroksaban – lek już stosowany w praktyce klinicznej jako antykoagulant – może mieć dodatkowe zastosowanie w profilaktyce i leczeniu HSOS, zwłaszcza u pacjentów poddawanych przeszczepowi komórek macierzystych hematopoetycznych lub narażonych na działanie alkaloidów pyrrolizynowych. Wyniki podkreślają również znaczenie osi jelitowo-wątrobowej w patogenezie chorób wątroby i otwierają nowe perspektywy terapeutyczne ukierunkowane na modulację mikrobioty jelitowej.

Osoby cierpiące na ciężki HSOS często doświadczają niewydolności wielonarządowej i mają wskaźnik śmiertelności powyżej 80%. W rezultacie prowadzi to do zwiększonego wykorzystania zasobów medycznych, co nakłada znaczne obciążenie medyczne. Ponadto metody leczenia i efekty HSOS są nadal ograniczone w praktyce klinicznej. Badania wykazały, że podawanie leków przeciwzakrzepowych łagodzi objawy kliniczne i poprawia przeżywalność osób z łagodnym lub umiarkowanym HSOS. Kombinacja heparyny drobnocząsteczkowej i warfaryny ma wskaźnik skuteczności 60,3% w leczeniu HSOS. Niemniej jednak, powyższe leki przeciwzakrzepowe mają wysokie ryzyko krwawienia, a ich skuteczność wymaga poprawy.

Autorzy zaznaczają jednak, że potrzebne są dalsze badania, aby w pełni wyjaśnić precyzyjne mechanizmy, poprzez które rivaroksaban wpływa na mikrobiotę jelitową i szlak PI3K/Akt, oraz ustalić, czy te dwa efekty są od siebie zależne. Ograniczenie to podkreśla potrzebę dalszych badań mechanistycznych przed zastosowaniem klinicznym tych odkryć.

Podsumowanie

Przełomowe badanie na modelu mysim wykazało, że rivaroksaban może być skutecznym lekiem w terapii zespołu niedrożności zatok wątrobowych (HSOS). Lek działa poprzez dwa główne mechanizmy: modulację mikrobioty jelitowej oraz hamowanie szlaku sygnałowego PI3K/Akt. W grupie leczonej rivaroksabanem zaobserwowano znaczącą poprawę parametrów biochemicznych wątroby oraz zmniejszenie uszkodzeń histopatologicznych w porównaniu z grupą kontrolną. Szczególnie istotne jest zwiększenie liczebności korzystnych bakterii jelitowych przy jednoczesnym zmniejszeniu populacji szkodliwych mikroorganizmów. Badanie wskazuje na potencjalne nowe zastosowanie rivaroksabanu w profilaktyce i leczeniu HSOS, zwłaszcza u pacjentów po przeszczepie komórek macierzystych lub narażonych na działanie alkaloidów pyrrolizynowych. Wyniki podkreślają również kluczową rolę osi jelitowo-wątrobowej w patogenezie chorób wątroby.