Porównanie doustnych antykoagulantów – które są najbezpieczniejsze?

Dlaczego warto badać doustne antykoagulanty?

Badanie obserwacyjne oparte na rejestrze Michigan Anticoagulation Quality Improvement Initiative (MAQI²) porównało skuteczność i bezpieczeństwo trzech najpopularniejszych doustnych antykoagulantów – apiksabanu, riwaroksabanu i warfaryny – w leczeniu pacjentów z migotaniem przedsionków (AF) i/lub chorobą zakrzepowo-zatorową żył (VTE). Analiza objęła dane z lat 2009-2023, zebrane w sześciu ambulatoryjnych klinikach antykoagulacyjnych reprezentujących zróżnicowane środowiska praktyki klinicznej.

Badanie zostało zaprojektowane jako analiza kohortowa z zastosowaniem metody propensity matching, która pozwoliła na zrównoważenie czynników zakłócających między porównywanymi grupami. Włączono 13 435 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat, którzy rozpoczęli lub zmienili leczenie przeciwzakrzepowe z powodu AF i/lub VTE oraz posiadali minimum 3-miesięczny okres obserwacji. Średni wiek badanej populacji wynosił 66,7 ± 14,9 lat, 51,1% stanowili mężczyźni, a 58% było leczonych z powodu AF. Średni okres obserwacji wyniósł 28,2 miesiąca.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było wystąpienie jakiegokolwiek nowego krwawienia, które obejmowało krwawienia duże (zgodnie z definicją International Society on Thrombosis and Hemostasis), krwawienia niewielkie oraz krwawienia niesklasyfikowane. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały podtypy krwawień dużych (śmiertelne, ośrodkowego układu nerwowego, zagrażające życiu), wizyty na oddziale ratunkowym i hospitalizacje z powodu krwawienia, zdarzenia zakrzepowe oraz śmiertelność.

Czy profil bezpieczeństwa apiksabanu, riwaroksabanu i warfaryny jest naprawdę różny?

W porównaniu apiksabanu z warfaryną (3527 vs 3527 pacjentów) częstość jakichkolwiek krwawień była podobna (28,6 vs 27,6 krwawień/100 pacjento-lat, p=0,26), natomiast krwawienia duże występowały istotnie częściej przy stosowaniu warfaryny (4,7 vs 3,4 krwawień/100 pacjento-lat, p<0,001). Wszystkie podtypy dużych krwawień, w tym śmiertelne, wewnątrzczaszkowe i zagrażające życiu, były częstsze w grupie warfaryny. Zdarzenia zakrzepowe były częstsze w grupie apiksabanu (2,6 vs 2,1 zdarzeń/100 pacjento-lat, p=0,026), głównie z powodu wyższej częstości "innych zakrzepów" (1,0 vs 0,5 zdarzeń/100 pacjento-lat, p<0,001). Wizyty na oddziale ratunkowym i hospitalizacje z powodu krwawienia były częstsze w grupie warfaryny. Śmiertelność była wyższa przy stosowaniu warfaryny (4,4 vs 3,7 zgonów/100 pacjento-lat, p=0,03).

Porównanie riwaroksabanu z warfaryną (1395 vs 4185 pacjentów) wykazało wyższą częstość jakichkolwiek krwawień (37,9 vs 24,9 krwawień/100 pacjento-lat, p<0,001) oraz krwawień dużych (4,7 vs 3,6 krwawień/100 pacjento-lat, p=0,04) w grupie riwaroksabanu. Krwawienia wewnątrzczaszkowe były częstsze przy stosowaniu warfaryny, podczas gdy inne podtypy dużych krwawień były statystycznie podobne. Zdarzenia zakrzepowe były porównywalne, z wyjątkiem wyższej częstości "innych zakrzepów" w grupie riwaroksabanu (1,0 vs 0,3 zdarzeń/100 pacjento-lat, p=0,002). Wizyty na oddziale ratunkowym, hospitalizacje i śmiertelność były podobne.

W bezpośrednim porównaniu apiksabanu z riwaroksabanem (1395 vs 1395 pacjentów) zaobserwowano niższą częstość jakichkolwiek krwawień (25,7 vs 37,9 krwawień/100 pacjento-lat, p<0,001) oraz krwawień dużych (2,6 vs 4,7 krwawień/100 pacjento-lat, p<0,001) w grupie apiksabanu. Zdarzenia zakrzepowe były podobne, natomiast wizyty na oddziale ratunkowym (10,1 vs 12,8 wizyt/100 pacjento-lat, p=0,003) oraz śmiertelność (2,6 vs 3,5 zgonów/100 pacjento-lat, p=0,047) były niższe w grupie apiksabanu.

Analizy wrażliwości, w których wykluczono pacjentów na zmniejszonych dawkach DOAC lub przeprowadzono oddzielne analizy dla AF i VTE, generalnie potwierdziły główne wyniki, z pewnymi różnicami w poszczególnych podgrupach. W analizie ograniczonej do pacjentów z AF, krwawienia niewielkie były częstsze przy stosowaniu apiksabanu niż warfaryny, a zdarzenia zakrzepowe były częstsze przy stosowaniu riwaroksabanu niż warfaryny. W analizie ograniczonej do pacjentów z VTE, tendencje były podobne do analizy głównej, choć niektóre różnice straciły istotność statystyczną.

Jak mechanika i ograniczenia wpływają na wybór terapii?

Wyniki badania sugerują, że apiksaban może mieć korzystniejszy profil bezpieczeństwa pod względem krwawień w porównaniu do riwaroksabanu i warfaryny, przy niższej śmiertelności. Riwaroksaban wiązał się z najwyższym ryzykiem krwawienia, podczas gdy warfaryna zajmowała pozycję pośrednią. Zdarzenia zakrzepowe były nieznacznie częstsze przy stosowaniu DOAC w porównaniu do warfaryny, głównie z powodu “innych” zdarzeń zakrzepowych, co wymaga dalszych badań.

Mechanizm obserwowanych różnic klinicznych wymaga dalszych badań. Jedną z możliwości jest to, że dawkowanie apiksabanu dwa razy dziennie zapewnia bardziej stabilny poziom antykoagulacji niż dawkowanie riwaroksabanu raz dziennie, co może wpływać na wyniki dotyczące krwawień. Nie wyjaśnia to jednak zaobserwowanych różnic w wynikach zakrzepowych, głównie związanych z “innymi” zdarzeniami zakrzepowymi. Możliwe, że istnieją różnice w charakterystyce pacjentów wybierających lek podawany raz dziennie w porównaniu do tych wybierających lek podawany dwa razy dziennie. W badaniu nie analizowano przestrzegania zaleceń dotyczących przyjmowania leków, ale inne badania sugerują lepsze przestrzeganie zaleceń w przypadku leków podawanych raz dziennie. Biorąc pod uwagę podobny mechanizm działania apiksabanu i riwaroksabanu, zaobserwowane różnice prawdopodobnie wynikają z farmakokinetyki samych leków.

Badanie ma kilka ograniczeń, w tym charakter obserwacyjny, który nie wyklucza niewymiernych czynników zakłócających, brak oceny nasilenia chorób współistniejących czy przestrzegania zaleceń dotyczących przyjmowania leków. Nie oceniano również przyczyn zmniejszenia dawki DOAC. Pacjenci poszukujący opieki medycznej poza współpracującymi ośrodkami mogli nie być dobrze uchwyceni, a dane dotyczące zawału mięśnia sercowego mogły nie być dobrze rejestrowane przez cały okres badania. Do badania włączono zarówno pacjentów rozpoczynających, jak i zmieniających leczenie przeciwzakrzepowe. Mimo tych ograniczeń, wyniki mogą mieć istotne znaczenie dla wyboru doustnego antykoagulantu, w oczekiwaniu na bardziej definitywne badania randomizowane.

Do mocnych stron badania należy obszerne dopasowanie propensity score, wykorzystanie prospektywnie zbieranych danych oraz wykorzystanie rzeczywistej, zróżnicowanej populacji pacjentów. Pacjenci byli również obserwowani przez długi okres, a przeprowadzone analizy wrażliwości potwierdziły wyniki głównego projektu badania.

Podsumowując, u pacjentów stosujących doustne antykoagulanty z powodu AF i/lub VTE zaobserwowano, że krwawienia były najczęstsze przy stosowaniu riwaroksabanu, następnie warfaryny, a najrzadsze przy stosowaniu apiksabanu. Częstość zakrzepicy była wyższa przy stosowaniu apiksabanu niż warfaryny, głównie z powodu “innych” zdarzeń zakrzepowych. Częstość zdarzeń zakrzepowych była podobna między apiksabanem, riwaroksabanem i warfaryną. Apiksaban wiązał się z niższą śmiertelnością niż riwaroksaban i warfaryna. Chociaż wyniki te powinny zostać potwierdzone w badaniach randomizowanych, mogą mieć wpływ na wybór antykoagulantu w praktyce klinicznej.

Podsumowanie

W badaniu obserwacyjnym MAQI² przeanalizowano dane 13 435 pacjentów leczonych apiksabanem, riwaroksabanem lub warfaryną z powodu migotania przedsionków i/lub choroby zakrzepowo-zatorowej żył. Apiksaban wykazał najkorzystniejszy profil bezpieczeństwa, charakteryzując się najniższą częstością krwawień i najmniejszą śmiertelnością w porównaniu z pozostałymi lekami. Riwaroksaban wiązał się z najwyższym ryzykiem krwawienia, podczas gdy warfaryna plasowała się pomiędzy tymi dwoma lekami. Zdarzenia zakrzepowe były nieznacznie częstsze przy stosowaniu apiksabanu i riwaroksabanu w porównaniu do warfaryny. Mimo ograniczeń wynikających z obserwacyjnego charakteru badania, wyniki mogą mieć istotne znaczenie dla wyboru odpowiedniego antykoagulantu w praktyce klinicznej.