Nowy klej tkankowy VIVO w ekstrakcji zębów u pacjentów na antykoagulantach

Jak doustne antykoagulanty wpływają na bezpieczeństwo ekstrakcji zębów?

Doustne antykoagulanty (DOAC) są obecnie lekami pierwszego wyboru w długotrwałej antykoagulacji i należą do najczęściej przepisywanych leków na świecie. Pomimo powszechnego stosowania, leki te mają istotne wady. Pacjenci poddawani systemowej antykoagulacji są szczególnie narażeni na krwawienie poekstrakcyjne, którego prawdopodobieństwo może sięgać nawet 31%. Stanowi to znaczące ryzyko podczas ekstrakcji zębów u pacjentów otrzymujących długoterminową terapię przeciwzakrzepową. Ponadto, pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe mają zwiększone ryzyko krwawienia oraz zaburzeń gojenia ran, ponieważ leki te modyfikują skuteczność hemostatyczną i perfuzję krwi w zębodole poekstrakcyjnym. Zmiana w dopływie krwi do dziąseł często wiąże się z reakcją zapalną, która objawia się zmienionymi stężeniami tlenu i hemoglobiny oraz wartościami przepływu w tkance włośniczkowej. Dlatego też u pacjentów przyjmujących antykoagulanty należy podejmować dodatkowe środki śródoperacyjne w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia pooperacyjnego z zębodołu i promowania prawidłowego gojenia.

Ryzyko krwawienia pooperacyjnego podczas przyjmowania antykoagulantów zależy od rodzaju leku przeciwzakrzepowego i zakresu zabiegu zębowo-wyrostkowego. Zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Zaburzeń Rytmu Serca (EHRA), pacjenci przyjmujący leki z grupy antagonistów witaminy K (AVK) mogą być leczeni przy utrzymanej antykoagulacji z niskim ryzykiem krwawienia pooperacyjnego w przypadku mało inwazyjnych zabiegów, takich jak ekstrakcja do trzech zębów, chirurgia periodontologiczna i implantacja zębów. W przypadku bardziej rozległych zabiegów, pacjenci ci powinni być tymczasowo przestawieni na heparynę drobnocząsteczkową. Zaletami DOAC w porównaniu z AVK jest brak konieczności oznaczania INR, krótki okres półtrwania i szybki początek działania, a także mniejsza liczba zgłaszanych interakcji lekowych, co oznacza, że terapia pomostowa nie musi być przeprowadzana podczas chirurgii jamy ustnej. Wytyczne EHRA zalecają planowanie zabiegu chirurgicznego 18-24 godziny po ostatniej dawce leku. Ponadto, zabiegi o niskim ryzyku krwawienia pooperacyjnego można przeprowadzać podczas przyjmowania DOAC bez przerywania leczenia.

W ostatnich latach w badaniach naukowych coraz większą uwagę zwraca nowe podejście hemostatyczne wykorzystujące autologiczne koncentraty płytek krwi w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia pooperacyjnego u pacjentów przyjmujących antykoagulanty. Autologiczne koncentraty płytek krwi to produkty krwiopochodne stosowane w medycynie i stomatologii w celu wspomagania gojenia tkanek miękkich i twardych. Oprócz skutecznych właściwości hemostatycznych, autologiczne koncentraty płytek krwi mają dodatkowe właściwości wspomagające gojenie ran. Ze względu na obecność czynników wzrostu, wspierają one proliferację komórek, produkcję macierzy pozakomórkowej i angiogenezę. Jednak heterogeniczność badań i potencjalne błędy systematyczne ograniczają bezpośrednie porównania między metodami leczenia. W rezultacie stosowanie osocza płytkowego nie zostało jeszcze powszechnie przyjęte w praktyce klinicznej.

Czy nowatorskie metody hemostazy zmniejszają ryzyko komplikacji?

W przypadku krwawienia poekstrakcyjnego, w pierwszej kolejności należy zastosować ucisk cyfrowy i jałowe paski gazy nasączone solą fizjologiczną lub kwasem traneksamowym. Należy również przeprowadzić miejscowe środki hemostatyczne w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia pooperacyjnego lub leczenia krwawienia poekstrakcyjnym. Oprócz szycia rany dziąseła, środki te obejmują stosowanie preparatów hemostatycznych lub koncentratów krwi w zębodołach poekstrakcyjnych. Stosowane preparaty hemostatyczne składają się z utlenionej celulozy, wchłanialnych gąbek żelatynowych (GESP) lub gąbek kolagenowych, przy czym wchłanialne gąbki hemostatyczne są szczególnie ugruntowanym miejscowym środkiem hemostatycznym. Preparaty te stwarzają jednak ryzyko reakcji alergicznych, immunologicznych, a nawet anafilaktycznych. Ponadto, wprowadzenie gąbki kolagenowej do zębodołu okazało się być procedurą gorszą pod względem gojenia ran ze względu na objawy zapalne, takie jak zaczerwienienie, obrzęk i zwiększone krwawienie. Ze względu na brak efektów hemostatycznych tych preparatów i niekorzystne gojenie zębodołów poekstrakcyjnych u pacjentów przyjmujących antykoagulanty, trwają poszukiwania alternatywnych procedur zwiększających bezpieczeństwo zabiegu chirurgicznego ekstrakcji zęba przy utrzymanej antykoagulacji i czyniących go bardziej przyjaznym dla tkanek.

Substancje poprawiające gojenie ran błony śluzowej jamy ustnej są przedmiotem licznych badań naukowych. Kleje tkankowe są uważane za szczególnie bezpieczne w pielęgnacji ran. Ponadto, badane są metody terapeutyczne oparte na klejach w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia pooperacyjnego po usunięciu zęba i poszukiwania alternatyw dla GESP. Większość medycznych klejów tkankowych jest oparta na fibrynie. Jednak pomimo potencjalnego efektu hemostatycznego, nie wykazano, aby stosowanie kleju fibrynowego po ekstrakcji zęba u pacjentów przyjmujących antykoagulanty było korzystne. Alternatywnie, kleje tkankowe wykonane z cyjanoakrylanów były z powodzeniem stosowane w wielu różnych procedurach i operacjach. Ponadto, badania wykazały, że mają one silniejszą wytrzymałość klejącą niż kleje fibrynowe. Jednakże cyjanoakrylany mają istotne ograniczenia wynikające z ich niskiej biodegradowalności, niskiej biokompatybilności po polimeryzacji i braku zatwierdzenia do zastosowania klinicznego w chirurgii jamy ustnej. Oprócz właściwości hemostatycznych, kleje tkankowe muszą być również łatwe w użyciu, a także muszą korzystnie oddziaływać z otaczającą tkanką w celu dobrego gojenia zębodołu poekstrakcyjnego z niskim stanem zapalnym.

Klej tkankowy na bazie poliuretanu VIVO (Adhesys Medical GmbH, Aachen, Niemcy) stanowi innowacyjny hemostatyczny klej tkankowy, który szybko i bezpiecznie polimeryzuje nawet w mokrych tkankach. Ponadto, w literaturze opisano korzystną degradację składników kleju i korzystną zgodność tkankową przez dłuższy okres czasu. Szczególnie ze względu na korzystne właściwości biodegradowalne, VIVO wydaje się być odpowiednim klejem tkankowym do stosowania w zębodołach poekstrakcyjnych. W przeciwieństwie do innych dostępnych na rynku klejów tkankowych, istnieje stosunkowo niewiele danych na temat stosowania VIVO w jamie ustnej. W badaniu pilotażowym przeprowadzonym na modelu gryzoni, VIVO wykazał obiecujące wyniki hemostatyczne w krótkim okresie czasu, gdy był stosowany w zębodole poekstrakcyjnym przy utrzymanej antykoagulacji. Aby dalej ocenić te ustalenia w dłuższym okresie obserwacji, autorzy postawili hipotezę, że zastosowanie kleju na bazie poliuretanu VIVO doprowadzi do zmniejszenia krwawienia pooperacyjnego i umożliwi dobre gojenie dziąseł po ekstrakcji zęba w kontekście trwającej terapii DOAC.

Jakie metody użyto w badaniach przedklinicznych?

Wszystkie eksperymenty przeprowadzono zgodnie z niemieckim prawem ochrony zwierząt (Tierschutzgesetz, TSchG) i dyrektywą UE (2010/63/UE). Protokół badania na zwierzętach został zatwierdzony przez Rządowy Komitet Opieki i Wykorzystania Zwierząt Landu Nadrenia Północna-Westfalia. Wszystkie zwierzęta były trzymane w środowisku wolnym od patogenów w klatkach z filtrem, po trzy szczury w klatce, w cyklu 12-godzinnym światło/12-godzinnym ciemność. Szczury miały dostęp do jedzenia i wody ad libitum, z podawaniem miękkiego namoczonego pokarmu.

W badaniu wykorzystano łącznie 63 dorosłe samce szczurów Sprague-Dawley w wieku 7 tygodni, ważące 387,31 ± 21,62 g. W tym podejściu eksperymentalnym celowo zastosowano model zwierzęcy wyłącznie męski, ponieważ samce nie podlegają wahaniom hormonalnym związanym z cyklem w porównaniu do samic. Szczególnie biorąc pod uwagę, że żeńskie hormony płciowe wpływają na strukturalny skład dziąseł i mogą zatem wpływać na reakcje zapalne dziąseł. Zgodnie z ustalonym protokołem, pozajelitowe podawanie rivaroxabanu w dawce terapeutycznej 3 mg/kg przeprowadzono 15 minut przed zabiegiem chirurgicznym. Podawanie powtarzano codziennie przez okres 10 dni po zabiegu, a codzienne iniekcje podawano o tej samej porze każdego dnia.

Pobieranie krwi i oznaczanie stężenia rivaroxabanu przeprowadzono zgodnie z ustalonym protokołem. Jeden mililitr krwi pobrano z żyły ogonowej przez nakłucie igłą 23G po indukcji znieczulenia izofluranem (5% objętościowo) i kontynuacji znieczulenia wziewnego izofluranem (1,5-2%) i tlenem jako gazem nośnym. Pobieranie krwi przeprowadzono podczas eksperymentu w znieczuleniu ogólnym przed zabiegiem (T1) i po 10 dniach (T2), a próbki krwi pobrano do mikropróbówki z cytrynianem sodu. Zgodnie z opracowanym protokołem standardowe metody laboratoryjne z zastosowaniem odpowiednich testów zostały przeprowadzone w celu oznaczenia stężenia rivaroxabanu.

Wszystkie interwencje chirurgiczne przeprowadzono przy utrzymanej antykoagulacji w znieczuleniu ogólnym poprzez dootrzewnowe wstrzyknięcie kombinacji medetomidyny (0,25 mg/kg) i ketaminy (80 mg/kg) i zostały przeprowadzone przez jednego doświadczonego chirurga. Szczury umieszczono w pozycji grzbietowej i podano podśluzówkowe wstrzyknięcie Ultracainy 4% przed ekstrakcją i osteotomią pierwszych trzonowców szczęki. Procedury osteotomii i ekstrakcji przeprowadzono pod mikroskopowym powiększeniem. Ekstrakcję i osteotomię pierwszych trzonowców szczęki przeprowadzono po obu stronach. Badanie zaprojektowano jako prospektywne badanie split-mouth u szczurów, w którym zębodoły poekstrakcyjne leczono hemostatycznie bez randomizacji w następujący sposób: prawy zębodół leczono VIVO, a lewy GESP (ROEKO Gelatamp forte, Coltene, Szwajcaria). Brzegi dziąseł obu grup zbliżono następnie poprzez wytworzenie płata śluzówkowo-okostnowego i dostosowano za pomocą pojedynczych szwów guzikowych. W przypadku krwawienia zatrzymywano je poprzez wprowadzenie gazy pod lekkim naciskiem, a czas do zatrzymania krwawienia rejestrowano jako czas krwawienia. Czasy obu procedur rejestrowano od rozpoczęcia aplikacji do zatrzymania krwawienia po zakończeniu szwów.

Po operacji przeprowadzono kliniczną kontrolę krwawienia pooperacyjnego trzy razy dziennie z delikatną inspekcją jamy ustnej. Krwawienie pooperacyjne sklasyfikowano jako łagodne, umiarkowane lub ciężkie zgodnie z ustalonymi procedurami. Klasyfikacja czasu krwawienia opierała się na opracowanych protokołach. Natychmiastowe krwawienie pooperacyjne do pierwszego dnia pooperacyjnego sklasyfikowano jako wczesne krwawienie. Krwawienie pooperacyjne obserwowane po drugim dniu pooperacyjnym sklasyfikowano jako opóźnione krwawienie.

Fluorescencyjne obrazowanie in vivo w bliskiej podczerwieni (NIR) przeprowadzono podczas znieczulenia za pomocą systemu μCT (U-CT OI, MILabs, Utrecht, Holandia) bezpośrednio po operacji (T1) i po 10 dniach (T2). Skany µCT uzyskano z ultrafokusowym powiększeniem przez obrót 360° w przyrostach 0,75° z 0,3 s/°. Dożylne podanie liposomów znakowanych Cy7 przeprowadzono 1 minutę przed obrazowaniem. Obrazowanie fluorescencyjne przeprowadzono najpierw. Zwierzę umieszczono w uchwycie, który automatycznie przesuwał się na przód urządzenia obrazującego – między laserem a chłodzoną kamerą CCD. Laser i filtr z długościami fali wzbudzenia i emisji 710 i 775 nm zastosowano do generowania obrazów wzbudzenia i emisji. Zarejestrowane dane zrekonstruowano jako obrazy 2D. Po nabyciu skanu fluorescencyjnego, uchwyt zwierzęcia został automatycznie przesunięty do jednostki μCT w celu nabycia skanu CT szczęki zwierzęcia.

Pomiary in vivo i badania przeprowadzono w celu zbadania przepływu krwi w dziąsłach i umożliwienia kwantyfikacji i gradacji nasilenia stanu zapalnego gojenia dziąseł po ekstrakcji zęba. Wszystkie pomiary rozpoczęto od zastosowania przepływomierza laserowego Dopplera i spektrofotometrii tkankowej (LDF-TS), a wszystkie gryzonie były mierzone i badane przez tego samego doświadczonego lekarza. Perfuzję dziąseł analizowano za pomocą urządzenia LDF-TS “oxygen to see” (O₂C) (LEA-Medizintechnik, Gießen, Niemcy). Krótkie, nieinwazyjne pomiary przeprowadzono w T1 i T2. Urządzenie O₂C jest ugruntowanym urządzeniem w klinicznym nieinwazyjnym monitorowaniu płatów mikrochirurgicznych i umożliwia generowanie kwantyfikowanych danych perfuzji w postaci saturacji tlenowej SO₂ (%), względnej hemoglobiny (rHb) w jednostkach umownych (AU) i przepływu krwi (AU).

Czy nowe środki hemostazy przynoszą lepsze efekty?

Obliczenie wielkości próby przeprowadzono w oparciu o oprogramowanie G^\*Power. Zastosowano test a-priori Wilcoxona-Manna-Whitneya dla dwóch grup. Poziom istotności 0,05 i wielkość efektu 0,62 wybrano na podstawie zgłoszonego ryzyka krwawienia poekstrakcyjnego przy stosowaniu środków hemostatycznych u pacjentów poddawanych terapii przeciwzakrzepowej. Na tym tle i przy mocy 95%, co najmniej 60 zębodołów poekstrakcyjnych na grupę zdefiniowano jako niezbędne parametry.

Analizę danych przeprowadzono przy użyciu GraphPad Prism 7.0. Test U Manna-Whitneya zastosowano dla nieparametrycznych zmiennych niezależnych w celu porównania różnic między parametrami czasu operacji, czasu krwawienia i WES. Test Kruskala-Wallisa zastosowano do nieparametrycznej analizy parametru NIR i parametru LDF-TS. Wszystkie dane reprezentowały średnie ± odchylenie standardowe (SD), a istotność statystyczną oceniano na poziomie p ≤ 0,05.

Badanie obejmuje ocenę łącznie 120 zębodołów poekstrakcyjnych modelu split-mouth przy ciągłej antykoagulacji 60 szczurów rivaroxabanem. W momencie chirurgii jamy ustnej T1, stężenie rivaroxabanu oznaczone z krwi żylnej wynosiło 276,9 ± 273,3 (ng/mL). Po 10 dniach, w czasie T2, stężenie rivaroxabanu wynosiło 241,6 ± 184,2 (ng/mL).

Z łącznej liczby 120 zębodołów poekstrakcyjnych, terapię hemostatyczną przeprowadzono za pomocą GESP w 60 zębodołach poekstrakcyjnych i za pomocą VIVO w 60 zębodołach poekstrakcyjnych. Całkowity czas potrzebny na całą procedurę (aplikacja hemostatyczna i osiągnięcie hemostazy) przy użyciu GESP był znacząco krótszy i wynosił 1:06 ± 0:17 (min) w porównaniu do procedury VIVO z 1:24 ± 0:07 (min) (p ≤ 0,001). Natomiast czas krwawienia pooperacyjnego w zębodołach poekstrakcyjnych leczonych VIVO był znacząco krótszy i wynosił 0,14 ± 0,03 (min) w porównaniu z grupą GESP, gdzie wynosił 0,19 ± 0,02 (min) (p ≤ 0,001).

Badania jamy ustnej nie wykazały istotnych różnic między dwiema formami leczenia GESP i VIVO pod względem stopnia krwawienia. Zaobserwowano trzynaście łagodnych zdarzeń krwawienia (21,67%) z 0,22 ± 0,42 w zębodołach poekstrakcyjnych z GESP i 11 łagodnych zdarzeń krwawienia (18,33%) z 0,18 ± 0,39 w zębodołach poekstrakcyjnych z VIVO (p=0,82). Nie wykryto umiarkowanego ani ciężkiego krwawienia poekstrakcyjnego w żadnej z grup. Nie było również różnic w częstości występowania krwawienia poekstrakcyjnym między dwiema formami leczenia. Cztery wczesne krwawienia wystąpiły w grupie GESP i jedno w grupie VIVO (p=0,36). Liczba opóźnionych zdarzeń krwawienia wynosiła dziewięć w zębodołach poekstrakcyjnych leczonych GESP i 10 w zębodołach poekstrakcyjnych leczonych VIVO (p=0,99). GESP wiązał się z wyższym bezwzględnym ryzykiem krwawienia pooperacyjnego wynoszącym 21,67% w porównaniu do VIVO wynoszącym 18,33%. Po 10 dniach nie było istotnej różnicy w ocenie rany zębodołów poekstrakcyjnych leczonych GESP, z wynikami 3,94 ± 0,75 w porównaniu do grupy VIVO, która miała wyniki 4,12 ± 0,58.

Nieinwazyjne obrazowanie NIR ujawniło wzrost TPC i MFI w 10-dniowym okresie obserwacji. Tkanka miękka zlokalizowana w ROI zębodołów poekstrakcyjnych leczonych GESP wzrosła z 1425 ± 412,2 TPC w T1 do 1832 ± 713,8 TPC (p=0,017) w T2. Te leczone VIVO wzrosły z 1283 ± 306,8 TPC w T1 do 1850 ± 745,1 TPC (p ≤ 0,001) w T2. MFI znacząco wzrosło zarówno dla leczenia GESP, jak i VIVO (p ≤ 0,001) w 10 dniu (T2). Nie było różnicy w wartościach TPC i MFI między leczeniem GESP i VIVO.

Nieinwazyjny pomiar in vivo metodą LDF-TS w T1 i T2 wykazał, że średnia saturacja tlenowa SO₂ (%) i średni przepływ krwi (AU) wzrosły znacząco w obu warunkach leczenia (oba p ≤ 0,001), podczas gdy wzrost średniego rHb (AU) zaobserwowano tylko w zębodołach poekstrakcyjnych leczonych VIVO (p ≤ 0,001). Nie znaleziono różnic w średnim SO₂ (%) ani średnim rHb (AU) między dwiema grupami w żadnym punkcie czasowym. Średni przepływ krwi wynoszący 315,2 ± 133,0 AU był znacząco zwiększony w grupie poekstrakcyjnej GESP w porównaniu do grupy leczonej VIVO wynoszącym 275,5 ± 126,8 AU w T2 (p=0,02).

Jak interpretować wyniki badań w kontekście klinicznym?

Niniejszy artykuł porównuje ocenę efektu hemostatycznego i wpływu na gojenie tkanek miękkich po ekstrakcji między nowym klejem na bazie poliuretanu a szeroko stosowanym GESP w modelu gryzoni antykoagulowanych rivaroxabanem w okresie obserwacji 10 dni. Rosnąca liczba pacjentów przyjmujących DOAC stanowi coraz większe wyzwanie dla chirurgów jamy ustnej leczących tę grupę pacjentów. Z około 76%, rivaroxaban jest najczęściej stosowanym lekiem przez pacjentów poddawanych zabiegom stomatologicznym. Chociaż zmniejszenie ryzyka krwawienia poekstrakcyjnego poprzez modyfikację antykoagulacji lekowej było szeroko omawiane w literaturze, przerwanie doustnej antykoagulacji podczas tych zabiegów jest uważane za niekorzystne, ponieważ może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń zatorowych. Dlatego drobne zabiegi chirurgiczne jamy ustnej można przeprowadzać przy stosowaniu DOAC.

W badaniu zbadano i porównano wpływ na hemostazę wprowadzenia GESP w porównaniu do wewnątrzzębodołowego zastosowania kleju poliuretanowego u pacjentów poddawanych terapeutycznej antykoagulacji rivaroxabanem. GESP są często stosowane w chirurgii jamy ustnej ze względu na ich właściwości hemostatyczne, biokompatybilne i biodegradowalne. Antykoagulację i związane z nią upośledzenie krzepnięcia krwi przeprowadzono w modelu gryzoni poprzez dożylne podanie rivaroxabanu. Jednym z ograniczeń naszego badania było dożylne podanie doustnego leku przeciwzakrzepowego; jednakże, rivaroxaban podlega różnej dynamice farmakologicznej w zależności od drogi podania. Z drugiej strony, dożylne podanie rivaroxabanu w modelu zwierzęcym w dawce 3 mg/kg masy ciała jest bardziej niezawodne i bezpieczniejsze w porównaniu do doustnego podania antykoagulantów, ponieważ nie podlega zmienności podania doustnego ze względu na spożycie pokarmu przez zwierzęta lub zagrażających życiu nieprawidłowych zastosowań dotchawicznych z powodu podania przez zgłębnik. W próbie przeprowadzenia przyjaznej dla zwierząt i dobrze ustalonej procedury badań nad krwawieniem poekstrakcyjnym, autorzy zdecydowali się na dożylną formę podania rivaroxabanu, jak opisano w tym artykule.

Terapeutyczna antykoagulacja dawką 3 mg/kg rivaroxabanu w modelu gryzoni jest opisana w literaturze ze stężeniami żylnymi 203,53-387,7 ng/mL rivaroxabanu. Zgodnie ze stężeniami opisanymi w literaturze, określone stężenia żylne rivaroxabanu do zastosowania w tym badaniu wynosiły 241,6-276,9 ng/mL, co dowodzi, że terapeutyczna antykoagulacja była obecna jako warunek wstępny do oceny właściwości materiału hemostatycznego w naszym badaniu.

Czas operacji wynoszący 1:06 ± 0:17 min w grupie GESP był znacząco szybszy niż czas operacji wynoszący 1:24 ± 0:07 min w grupie VIVO, chociaż autorzy są zdania, że różnica 18 s jest prawie pomijalna w procedurze ekstrakcji zęba ze środkami hemostatycznymi. Jednakże, skuteczność środka hemostatycznego jest klinicznie kluczowa w tym kontekście. Kryterium jakościowym dla skuteczności środka hemostatycznego jest czas krwawienia po ekstrakcji, który można podzielić na pierwotne przedłużone krwawienie pooperacyjne, wczesne krwawienie i opóźnione krwawienie. Pierwotne przedłużone zdarzenia krwawienia pooperacyjnego zaobserwowano w obu grupach, ale czas krwawienia pooperacyjnego w zębodołach poekstrakcyjnych leczonych VIVO był znacząco krótszy w porównaniu do leczenia GESP, odpowiednio 1:39 ± 0:03 min i 1:55 ± 0,02 min. Nie zaobserwowano różnicy między dwiema formami terapii pod względem liczby wczesnych i opóźnionych krwawień.

Ponadto, Abdullah i Khalil skategoryzowali jakość krwawienia po ekstrakcji jako łagodne, umiarkowane lub ciężkie w badaniu dotyczącym stratyfikacji ryzyka ekstrakcji zębów przy utrzymanej antykoagulacji. W naszym badaniu wystąpiło 13 łagodnych krwawień poekstrakcyjnych w zębodołach leczonych GESP i 11 krwawień poekstrakcyjnych w zębodołach leczonych VIVO, bez istotnej różnicy. Nie zaobserwowano ani umiarkowanego, ani ciężkiego krwawienia poekstrakcyjnego w żadnej z grup z antykoagulacją. W literaturze ryzyko krwawienia poekstrakcyjnego u pacjentów przyjmujących antykoagulanty określa się jako wynoszące do 31%. Chociaż obie procedury wykazały niższe ryzyko krwawienia pooperacyjnego w porównaniu do literatury, stosowanie GESP wiązało się z wyższym bezwzględnym ryzykiem krwawienia pooperacyjnego wynoszącym 21,67%, w porównaniu do 18,33% dla VIVO. Ponadto, stosowanie VIVO wykazało lepsze właściwości hemostatyczne pod względem krótszego czasu krwawienia bezpośrednio po operacji.

Koncentraty płytek krwi, takie jak osocze bogatopłytkowe (PRP) i autologiczny żel bogaty w leukocyty i fibrynę płytkową (L-PRF), wykazały obiecujące wyniki w zębodołach poekstrakcyjnych, pomagając zapobiegać krwawieniu pooperacyjnemu bez zmiany doustnej terapii przeciwzakrzepowej. Pomagają one również w zarządzaniu bólem pooperacyjnym i promowaniu gojenia tkanek miękkich. Analogicznie do opisów w literaturze dotyczących stosowania koncentratów płytek krwi, dobre gojenie tkanek miękkich można było zaobserwować po 10 dniach stosowania VIVO. Z jednej strony, autologiczne produkty osocza płytkowego mają znaczącą zaletę, że pochodzą od tego samego osobnika, co pozwala na stosowanie z minimalnymi interakcjami immunologicznymi. Jednakże, fakt, że autologiczne produkty osocza płytkowego wymagają rozległego przetwarzania przed aplikacją, prowadzi do ograniczeń, takich jak długi czas przygotowania i wysokie koszty. Krótki czas utwardzania zastosowanego kleju poliuretanowego stanowi znaczną korzyść czasową w porównaniu do stosowania produktów krwiopochodnych. Innym ograniczeniem dla stosowania koncentratów płytek krwi są niespójne dane badawcze. Chociaż dane w poszczególnych badaniach są bardzo obiecujące, heterogeniczne projekty badań obecnie stanowią znaczące ograniczenia dla porównywalności ze stosowaniem powszechnych środków hemostatycznych do profilaktyki krwawienia pooperacyjnego u pacjentów przyjmujących antykoagulanty.

Oprócz zmniejszenia krwawienia pooperacyjnego, innym ważnym wymogiem dla preparatu hemostatycznego jest to, czy ma on korzystne właściwości dla gojenia tkanek miękkich dziąseł. Jest to szczególnie ważne dla pacjentów przyjmujących leki wpływające na krzepnięcie krwi, którzy są narażeni na zwiększone ryzyko opóźnionego i upośledzonego gojenia ran. Chociaż literatura opisuje gorsze gojenie ran przy antykoagulacji przy użyciu gąbki kolagenowej w porównaniu do procedur ze środkami klejącymi do profilaktyki krwawienia poekstrakcyjnym ze względu na zwiększone objawy zapalne, takie jak zaczerwienienie, obrzęk i zwiększone krwawienie, skala oceny rany zastosowana w tym badaniu nie wykazała różnicy między dwoma rodzajami terapii. Głównym ograniczeniem badania jest brak dokładnych informacji w dłuższym okresie czasu, ponieważ ocenę rany przeprowadzono po dłuższym okresie obserwacji. Ponieważ gojenie ran zależy od wielu czynników, takich jak wielkość rany i czas, ocenę ran między tymi badaniami należy traktować krytycznie, ponieważ równy okres obserwacji jest obowiązkowy dla porównania ran. Jeszcze innym ograniczeniem skal oceny ran w ogóle jest to, że ocena ran jest z natury subiektywnym procesem.

Perfuzja krwi i przepływ krwi w zębodole poekstrakcyjnym mają znaczący wpływ na gojenie ran i mogą być zmienione przez leki antyhemostatyczne. Obrazowanie fluorescencyjne in vivo z barwnikami cyjaninowymi u małych zwierząt pojawiło się w ostatnich latach i jest obecnie uważane za obiecującą technikę badania tkanek. W przeciwieństwie do często stosowanej zieleni indocyjaninowej, nowe molekularne sondy fluorescencyjne NIR oparte na peptydach są związane z uniknięciem wymywania barwnika i dłuższymi czasami fluorescencji. Właściwości liposomów znakowanych Cy7 są takie, że silnie gromadzą się poprzez efekt zwiększonej przepuszczalności i retencji (EPR) w tkance nowotworowej, tkance zapalnej lub regenerującej się, co umożliwia nieinwazyjne obrazowanie żywych tkanek. Po 10 dniach, fizjologicznie zaawansowane gojenie ran i angiogeneza tkanek miękkich wiążą się ze wzrostem sygnału fluorescencji dożylnych barwników fluorescencyjnych. Efekt EPR opiera się na akumulacji Cy7, gdy z jednej strony przepuszczalność naczyń jest zwiększona, a z drugiej, drenaż żylny jest upośledzony. Kleje mają potencjał pozytywnego wpływu na angiogenezę podczas procesu gojenia ran. Zgodnie z tym, znaczący wzrost sygnału fluorescencji zaobserwowano po 10 dniach w obu grupach badawczych, przy czym znaczący wzrost NIR w odniesieniu do TPC był bardziej wyraźny w tkance dziąseł grupy leczonej VIVO (p ≤ 0,001).

Pomiary in vivo LDF-TS oferują zaletę umożliwiającą obiektywną ocenę i kwantyfikację przepływu krwi. Stanowią one również narzędzie oparte na dowodach do różnicowania między zdrowym lub zapalnym dziąseł. Urządzenie O₂C jest używane do pomiaru pokapilarnej saturacji tlenowej i stężenia hemoglobiny, a także przepływu krwi w lokalnych punktach. W naszym badaniu, średnia wartość SO₂ mierzona przez LDF-TS była znacząco wyższa w T2 w porównaniu do T1 zarówno dla grupy GESP, jak i VIVO, bez istotnej różnicy między dwoma leczeniami. W literaturze wyższy procent tlenu został wykazany jako znak niższego zużycia tlenu i może wskazywać na hipoksyczne warunki tkanki zapalnej. W tym kontekście, wysokie stężenie hemoglobiny jest opisywane jako znak ostrzegawczy degeneracyjnej wazokonstrykcji, co zaobserwowano między T1 i T2 w grupie VIVO. Kliniczne objawy zapalenia dziąseł, takie jak zaczerwienienie i obrzęk, wskazują na stan przekrwienia i są związane ze zwiększonymi wartościami przepływu. W naszym badaniu, znacząco zwiększone wartości przepływu wykryto między T1 i T2. Względne wartości przepływu 315,2 AU w tkance zębodołu poekstrakcyjnym GESP były znacząco zwiększone podczas pomiaru po 10 dniach w dodatku do względnych wartości przepływu grupy VIVO wynoszących 267,5 AU. Pomiary te były analogiczne do tendencji oceny gojenia ran grupy GESP do bycia gorszą po 10 dniach, czyniąc VIVO procedurą leczenia, która była związana z mniejszymi zmianami kapilarnymi i mniej zapalonym dziąseł w przebiegu gojenia ran po 10 dniach.

Podsumowanie

Badania przedkliniczne przeprowadzone na modelu zwierzęcym wykazały skuteczność nowego kleju tkankowego VIVO w porównaniu do standardowo stosowanych wchłanialnych gąbek żelatynowych (GESP) podczas ekstrakcji zębów u pacjentów przyjmujących antykoagulanty. VIVO charakteryzował się krótszym czasem krwawienia pooperacyjnego oraz niższym ryzykiem krwawienia (18,33%) w porównaniu do GESP (21,67%). Klej poliuretanowy wykazał również korzystniejszy wpływ na gojenie tkanek miękkich, co potwierdzono w badaniach obrazowych i pomiarach perfuzji. Po 10 dniach obserwowano mniejsze zmiany kapilarne i mniej nasilony stan zapalny dziąseł w grupie VIVO. Wyniki sugerują, że innowacyjny klej tkankowy może stanowić bezpieczną i skuteczną alternatywę dla standardowych środków hemostatycznych, szczególnie u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.

Bibliografia

Heitzer Marius, Winnand Philipp, Katz Marie Sophie, Grottke Oliver, Magnuska Zuzanna, Kiessling Fabian, Hölzle Frank and Modabber Ali. Hemostasis and Gingival Healing—Polyurethane Adhesive Postextraction Under Rivaroxaban Therapy in a Rodent Model. International Journal of Dentistry 2025, 2025(4), 2183-2188. DOI: https://doi.org/10.1155/ijod/3384210.