Nowoczesne strategie optymalizacji tabletek osmotycznych z riwaroksabanem

Czy nowoczesne strategie antykoagulacyjne zmieniają standardy leczenia?

Choroby zakrzepowo-zatorowe stanowią główną przyczynę chorobowości i śmiertelności związaną z najcięższymi stanami zdrowotnymi, takimi jak zatorowość płucna (PE), zakrzepica żył głębokich (DVT), udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (MI). Warfaryna jest najczęściej stosowanym doustnym antykoagulantem, z rocznymi receptami równymi zazwyczaj 0,5-1,5% populacji. W ostatnich latach opracowano bezpośrednie doustne antykoagulanty ukierunkowane na pojedynczy czynnik krzepnięcia (Xa lub trombinę), aby ominąć ograniczenia tradycyjnych antykoagulantów. Riwaroksaban (RVX) jest doustnym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, który został dopuszczony do obrotu w ponad 100 krajach do zapobiegania i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) po planowej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, a także do zapobiegania udarom u osób z niezastawkowym migotaniem przedsionków.

Kilka różnych dawek tabletek riwaroksabanu o natychmiastowym uwalnianiu (2,5, 5, 10 i 20 mg) wykazuje zależny od dawki wpływ pokarmu na wchłanianie. Tabletki o najwyższej dawce (20 mg) powinny być przyjmowane z pokarmem, aby uzyskać korzystny efekt pokarmowy dla wchłaniania doustnego i biodostępności ogólnoustrojowej, podczas gdy niższe dawki (10 mg lub mniej) mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez. Jednym z podejść do rozwiązania problemu wpływu pokarmu na biodostępność leku jest opracowanie systemów dostarczania leków kontrolowanych osmotycznie (ODDS).

Doustne preparaty o kontrolowanym uwalnianiu osmotycznym stanowią znaczący postęp w systemach dostarczania leków, oferując wyraźne zalety w porównaniu z matrycami i systemami doustnego kontrolowanego uwalniania opartymi na zbiornikach. Ciśnienie osmotyczne wytwarzane w rdzeniu tabletki służy jako siła napędowa do kontrolowania uwalniania leku ze stałą szybkością, niezależnie od motoryki przewodu pokarmowego, pH czy pokarmu. Tabletki typu “push-pull osmotic pump” (PPOP) składają się z dwuwarstwowych tabletek, które są preferowane w stosunku do systemów typu “elementary osmotic pump” (EOP) ze względu na uzyskanie spójnych i przewidywalnych szybkości uwalniania leku. Jedna warstwa zawiera lek i czynnik osmotyczny, podczas gdy druga zawiera osmopolimer lub hydrofilowy polimer ekspansywny. Pęcznienie warstwy popychającej w środowisku wodnym pomaga w uwalnianiu leku ze stałą szybkością i wytwarza siłę napędową przeciwko warstwie leku. Zawiesina leku wytworzona w warstwie leku wydostaje się następnie przez otwór. Z tymi postaciami leków wiąże się wiele korzyści, takich jak stałe poziomy leku w miejscu działania, brak wahań szczytowych, mniejsza częstotliwość dawkowania, mniej skutków ubocznych i lepsza współpraca pacjenta.

Czy nowoczesne narzędzia wspierają projektowanie leków?

Firmy farmaceutyczne inwestują miliardy dolarów w rozwój wysokiej jakości produktów i odkryć leków. Ponieważ FDA ocenia wykonanie i skuteczność projektu procesu aplikacji oraz zarządzanie ryzykiem dla udanego transferu technologii z laboratorium na poziom produkcji, Quality by Design (QbD) stał się kluczowy dla zatwierdzenia produktu. QbD ma na celu poprawę zrozumienia produktów farmaceutycznych i procesów produkcyjnych. Opracowanie produktów farmaceutycznych w oparciu o metodologię QbD wymaga pełnej zgodności z dobrze zdefiniowaną mapą drogową. Z drugiej strony, sztuczne sieci neuronowe (ANN) są efektywnym narzędziem optymalizacji wielowymiarowej formulacji farmaceutycznej, które może być stosowane jako efektywna alternatywna metodologia rozwoju produktu. Obliczeniowy model ANN jest nieliniowym modelem regresji predyktora ze względu na lepszą zdolność predykcyjną. Modele typu Multi-layer perception (MLP) należą do najbardziej udanych typów ANN, z w pełni połączoną siecią składającą się z jednej lub więcej warstw zbudowanych z zestawów danych. Nadal wiele modeli ANN jest budowanych głównie z jedną warstwą ukrytą i minimalną liczbą zmiennych wejściowych, aby uniknąć zakłóceń. Oprogramowanie takie jak CAD/Chem, INForm, JMP-Pro, MATLAB itp. jest używane do budowania modeli ANN do opracowywania produktów farmaceutycznych.

Modelowanie farmakokinetyczne oparte na fizjologii (PBPK) jest narzędziem predykcyjnym i służy do analizy i oceny danych farmakokinetycznych. W zależności od zamierzonego zastosowania i stopnia wiedzy na temat właściwości leku, modele PBPK mogą obejmować różne poziomy złożoności fizjologicznej oraz procesy dyspozycji i eliminacji leku. Badania farmakokinetyczne riwaroksabanu wykazują znaczną zmienność międzyosobniczą, najprawdopodobniej z powodu jego licznych dróg eliminacji, zmiennego mechanizmu metabolizmu (rozkład przez CYP3A4) i zależnego od P-glikoproteiny (Pgp) effluksu. Rodzina enzymów CYP jest najliczniejszą i najważniejszą rodziną enzymów, odpowiedzialną za ponad 75% metabolizmu leków u ludzi. Złożona farmakokinetyka RVX może być przewidziana przez modelowanie PBPK bez intensywnych badań in vivo, a przy budowie modelu PBPK uwzględniane są tylko czynniki fizykochemiczne, fizjologiczne i formulacyjne. Modele PBPK zapewniają racjonalną podstawę do integracji danych i mogą przewidywać zarówno zakres, jak i szybkość wchłaniania. Oprogramowanie takie jak Kinetica, Phoenix, Symcyp, GastroPlus itp. jest najczęściej zgłaszane do przewidywania profili farmakokinetycznych z danych rozpuszczania in vitro poprzez integrację różnych parametrów fizjologicznych i związanych z lekiem oraz symulowanie różnych grup demograficznych.

Niniejsza praca opisuje jednoczesne zastosowanie technik Sztucznych Sieci Neuronowych (ANN) i Metodologii Powierzchni Odpowiedzi (RSM) opartej na Centralnym Planie Kompozycyjnym (CCD) jako wielowymiarowych systematycznych podejść do opracowania solidnej i powtarzalnej metodologii projektowania i optymalizacji tabletek osmotycznych typu push-pull zawierających riwaroksaban, słabo rozpuszczalny lek klasy II BCS o umiarkowanej międzyosobniczej zmienności farmakokinetycznej. Zmienne wejściowe, takie jak rodzaj i stężenie tlenków polietylenu (PEO), ilość osmogenu (chlorek sodu), pojemność ładowania leku, przyrost masy powłoki i rozmiar otworu, zostały początkowo przebadane i zoptymalizowane za pomocą technik numerycznych i graficznych. Na koniec opracowany model ANN został wykorzystany do wygenerowania profilującego predyktora.

Wykazano również zastosowanie modelu PBPK opartego na ACAT (Advanced Compartmental and Transit) opracowanego i zoptymalizowanego przy użyciu GastroPlus™ jako narzędzia predykcyjnego do uzyskania profilu farmakokinetycznego in vivo zoptymalizowanej formulacji (F_pred). Obecna praca miała na celu opracowanie interpretowalnego podejścia dwuwymiarowego wykorzystującego ANN i QbD w każdym bogatym w dane etapie produkcji, tj. od projektu formulacji do zapewnienia jakości ostatecznej postaci dawkowania zgodnie z Gastroplus™ jako dobrze ugruntowanym narzędziem modelowania PBPK.

Jak zoptymalizować formulację tabletek push-pull?

W początkowej fazie badań przeprowadzono screening parametrów formulacji, aby określić ich wpływ na uwalnianie riwaroksabanu z tabletek typu push-pull (PPOP). Przetestowano różne rodzaje i stężenia tlenku polietylenu (PEO) o różnych masach cząsteczkowych w warstwie leku. Stwierdzono, że PEO N-80 (200 kDa) jest odpowiednim czynnikiem pęczniejącym w warstwie leku ze względu na całkowite uwalnianie leku bez efektu burst, co może być przypisane nadmiernemu pęcznieniu polimeru w późniejszych etapach. Tymczasem N-10 wykazywał stosunkowo szybsze i niepełne uwalnianie, a N-750 wykazywał dłuższy czas opóźnienia. PEO o niskiej masie cząsteczkowej (100-600 kDa) są zwykle wykorzystywane w warstwach leku do uzyskania profili uwalniania zerowego rzędu, ponieważ są szybko uwadniane w początkowych 3-4 godzinach, tworząc płynną zawiesinę.

Badanie różnych stężeń chlorku sodu w warstwie leku wykazało, że jest to istotny czynnik, ponieważ może znacząco wpływać na uwalnianie leku. Wzrost ilości NaCl powoduje zwiększenie szybkości uwalniania riwaroksabanu. Szybkie nawodnienie i pęcznienie warstwy popychającej prowadzi do większej siły wypychającej generowanej w membranie powłoki, a w konsekwencji do szybkiego uwalniania leku. Zmiana ilości API w warstwie leku wskazywała, że procent uwolnionego leku jest niezależny od testowanej ilości leku. Na podstawie obecnej obserwacji można stwierdzić, że lek jest dostarczany z otworu jako stosunkowo lepka zawiesina hydrożelowa; jednak solidność w formulacjach PPOP zaobserwowano dla leków mniejszych lub równych 30%.

W warstwach popychających przetestowano również różne rodzaje PEO o wysokiej masie cząsteczkowej, wybierając ostatecznie WSR Coagulant (5000 kDa) ze względu na jego zdolność do zapewnienia całkowitego uwalniania leku. Głównym czynnikiem przyczyniającym się do uwalniania leku w tabletkach PPOP jest polimer obecny w warstwie popychającej i jego właściwości pobierania wody. Jak wcześniej donoszono, współczynnik pęcznienia tlenku polietylenu jest bezpośrednio związany z masą cząsteczkową i liczbą jednostek polimeru. Dlatego wraz ze wzrostem masy cząsteczkowej PEO zaobserwowano wzrost procentu uwolnionego leku ze względu na większą ekspansję objętościową po większym poborze wody, co skutkuje całkowitym wypchnięciem zawiesiny leku przez otwór.

Istotny wpływ na szybkość uwalniania leku miał również przyrost masy powłoki tabletki i średnica otworu, od których zależy sposób wnikania wody przez membranę powłoki. Wyniki wskazywały, że zwiększenie grubości powłoki powodowało niewystarczającą siłę napędową do pobierania wody, skutkując słabą szybkością uwalniania leku; przeciwnie, cieńsza membrana powłoki wytwarzała mniejszy opór dla napływu wody. Jednak zbyt cienka membrana powłoki skutkuje bardzo kruchą barierą mechaniczną, która może pęknąć, jeśli ciśnienie wewnętrzne przekroczy wytrzymałość warstwy na rozciąganie, prowadząc do nagłego i nieregularnego uwalniania leku. Do dalszych badań wybrano przyrost masy powłoki w zakresie 4-12% oraz otwór o średnicy 0,6 mm.

Czy zaawansowana optymalizacja poprawia jakość formulacji?

Na podstawie wyników screeningu, zastosowano Central Composite Design (CCD) do opracowania 20 formulacji eksperymentalnych (F1-F20). Jako niezależne zmienne wybrano ilość PEO Coagulant w warstwie popychającej (X₁; 40-80 mg), ilość NaCl w warstwie leku (X₂; 20-50 mg) oraz procentowy przyrost masy powłoki (X₃; 4-12%), a ich wpływ na procent uwalniania leku (Y₁; %DR przy 2 h, Y₂; %DR przy 6 h i Y₃; %DR przy 12 h) oraz współczynnik regresji zerowego rzędu (Y₄; RSQ_{\_Zero}) został krytycznie oceniony.

Przed kompresją warstw push i pull, oceniono właściwości mikromerytyczne wszystkich formulacji (F1-F20) mieszanin proszków i stwierdzono, że są dobre do doskonałych, tj. kąt usypu 22,03°-26,29°, współczynnik Hausnera 1,09-1,14 i wskaźnik Carra 11,34-16,42%, wskazujący na swobodnie płynący charakter mieszanin proszków z dobrą ściśliwością.

Badania kompatybilności przeprowadzone za pomocą FTIR i DSC nie wykazały interakcji między riwaroksabanem a pozostałymi składnikami formulacji. Charakterystyczne odciski palców widm czystego riwaroksabanu, polimerów (Polyox Coagulant i Polyox N-80), Avicel PH-102 i chlorku sodu pozostały niezmienione w mieszaninie formulacyjnej, wskazując na brak jakichkolwiek interakcji między nimi. Brak jakiegokolwiek dodatkowego piku w widmie DSC pokazuje, że lek jest jednorodnie rozprowadzony w stanie amorficznym.

Wytrzymałość mechaniczna (procent kruchości i twardość) tabletek wszystkich partii próbnych okazała się zadowalająca pod względem wytrzymywania wstrząsów mechanicznych podczas procesu powlekania. Jednolitość grubości i średnicy jest niezbędna do utworzenia gładkiej warstwy powłoki na powierzchni tabletki, co jest warunkiem wstępnym do spowodowania spójnego wnikania wody. Wszystkie partie spełniały oficjalne wymagania dotyczące zmienności masy i analizy chemicznej.

Współczynnik korelacji (r²) oszacowano przy użyciu DD Solver, a modele zerowego rzędu (r²: 0,943-0,995) i Hixon Crowell (r²: 0,991-0,999) okazały się najlepiej dopasowanymi modelami kinetyki uwalniania. Nasze wyniki wykazały, że większość formulacji charakteryzowała się stałym wzorcem uwalniania leku jako profil zerowego rzędu, co wynikało z optymalnej równowagi między czynnikiem osmotycznym a polimerem pęczniejącym. Podobnie, wyższe wartości współczynnika korelacji dla modelu Hixon Crowell wskazują na zmniejszenie całkowitej objętości powierzchni tabletek ze względu na ciągłe usuwanie materiału rdzenia od wewnątrz. Na podstawie wyników rozpuszczania, trzy punkty rozpuszczania, tj. %DR przy 2, 6 i 12 h (Y₁-Y₃) i współczynnik uwalniania zerowego rzędu, tj. RSQ\__Zero (Y₄), zostały ustawione jako zmienne wyjściowe do dalszej predykcji i optymalizacji przy użyciu narzędzi ANN i QbD.

Wielowymiarowe podejście oparte na sztucznych sieciach neuronowych (ANN) zastosowano po nadzorowanym treningu modelu do przewidywania uwalniania in vitro z tabletek PPOP z riwaroksabanem. Najlepszy węzeł aktywacji uzyskano przy 5 neuronach, wykazując maksymalną wartość uogólnionego współczynnika korelacji dla treningu i testowania (r² = 1) z najmniejszą wartością SSE (sumy kwadratów błędów) dla wszystkich zmiennych. W przypadku kolejnych wyższych węzłów zaobserwowano nadmierne trenowanie, wykazujące spadek wartości współczynnika korelacji i stosunkowo wyższe SSE. Patel i wsp. włączyli ANN w opracowywanie tabletek osmotycznych o kontrolowanej porowatości dla leku rozpuszczalnego zależnego od pH, Isradipiny, i zoptymalizowali węzeł neuronowy pięć na podstawie najwyższego r² i najniższych wartości pierwiastka średniego kwadratu. Trening danych został zatrzymany, aby uniknąć nadmiernego dopasowania, a profil predykcyjny wygenerowano w węźle 5, aby uzyskać optymalne poziomy PEO, chlorku sodu i procentowego przyrostu masy po powlekaniu (F_pred).

W obecnej pracy dotyczącej optymalizacji numerycznej i graficznej zastosowano dobrze zdefiniowaną technikę, aby uzyskać najlepsze poziomy niezależnych zmiennych (X₁-X₃) w celu osiągnięcia docelowych krytycznych odpowiedzi (Y₁-Y₄). Te ilości PEO (X₁), chlorku sodu (X₂) i masy powłoki (X₃) zostały również obliczone za pomocą równań wielomianowych każdego czynnika odpowiedzi, aby uzyskać docelowe ograniczenia. Zgodnie z podsumowaniem dopasowania (ANOVA), najlepszym modelem dopasowanym do odpowiedzi Y₁ (%DR @1 godz.), Y₂ (%DR @ 6 godz.) i Y₄ (RSQ_{\_Zero}) był model kwadratowy, podczas gdy uwalnianie leku przy 12 godz. (Y₃) podążało za modelem liniowym (p < 0,05).

Wpływ PEO (X₁) był nieistotny na uwalnianie leku przy 2 godz. (Y₁), ale zaobserwowano znaczący wzrost uwalniania leku wraz ze wzrostem stężenia PEO. Zaobserwowano, że chlorek sodu (X₂) znacząco zwiększał uwalnianie leku przy 2, 6 i 12 godz. (Y₁-Y₃), ale RSQ_{\_Zero} znacząco zmniejszał się wraz ze wzrostem stężenia osmogenu. Przyrost masy powłoki (X₃) znacznie zmniejszał uwalnianie leku w początkowych godzinach (2 i 6 godz.), ale nie wpływał na skumulowane uwalnianie leku przy 12 godz.; jednak RSQ_{\_Zero} poprawiał się wraz ze wzrostem przyrostu masy powłoki.

W celu walidacji krzyżowej predykcji opracowanego modelu ANN, zastosowano analizę wariancji i porównano krytyczne zmienne odpowiedzi (Y₁-Y₄) uzyskane z przewidywanej formulacji (F_pred) przez opracowany model ANN i zoptymalizowane formulacje (F_opt) przez optymalizację numeryczną i graficzną. Wyniki ANOVA nie wykazały istotnej różnicy między F_pred a F_opt, ponieważ wartość p wynosiła 0,9705 (p ≤ 0,05). Wartość F = 0,0014 również znajdowała się w regionie akceptacji, który jest mniejszy niż krytyczna wartość F (4,3512). Wskazuje to na wysoki poziom podobieństwa między profilami uwalniania zoptymalizowanych i przewidywanych formulacji, a różnica w średniej szybkości rozpuszczania obu formulacji była statystycznie nieistotna.

Jak struktura tabletek wpływa na farmakokinetykę leku?

Mikrografy elektronowe SEM powlekanych tabletek F_pred przed rozpuszczeniem ujawniły istnienie równej i nieskomplikowanej warstwy powłoki Opadry® CA pozbawionej porów powierzchniowych lub pęknięć. Po rozpuszczeniu zaobserwowano rozwój licznych mikroporów na powierzchni tabletek, co jest zgodne z mechanizmem uwalniania leku. Badania stabilności przeprowadzone w przyspieszonych warunkach wykazały, że obie formulacje wykazywały dobre właściwości jakościowe i były stabilne, z przewidywanym okresem trwałości 22,47 miesiąca dla F_pred i 17,87 miesiąca dla F_opt.

Przewidywanie profilu farmakokinetycznego i parametrów F_pred przeprowadzono przy użyciu modelu ACAT®. Do budowy modelu wykorzystano zgłoszone badanie farmakokinetyczne roztworu doustnego 10 mg RVX; model dwukompartmentowy został wybrany za pomocą modułu PKPlus®. Podczas etapu opracowywania modelu, symulacja roztworu doustnego 10 mg RVX wykazała spadek stężenia w osoczu. Niedoszacowanie może wynikać z regionalnej zmienności pH, transporterów influksu, białek effluksu i różnic w stosunku powierzchni do objętości w całym przewodzie pokarmowym. W obecnej pracy, niedopredyktowana faza absorpcji profilu stężenie-czas została dostosowana poprzez skalowanie regionalnej efektywnej przepuszczalności (P_eff) przy użyciu modelu mnożnika ASF (współczynnik skalowania absorpcji) Opt logD Model SA/V 6.1.

Model PBPK został opracowany i zweryfikowany poprzez przewidywanie parametrów tabletek RVX 10 mg o natychmiastowym uwalnianiu, a błąd złożony (FE) znajdował się w dopuszczalnych granicach, tj. 1,04-1,20. Profile farmakokinetyczne in vivo formulacji przewidywanej przez ANN (F_pred) w stanach po posiłku i na czczo zostały zasymulowane przez opracowany i przetestowany model PBPK. Zaobserwowano wzrost C_max w stanie po posiłku niż w warunkach na czczo (235,05 vs 168,1), podczas gdy T_max został zmniejszony (6,66 vs 8,1). W porównaniu, AUC_0-inf i AUC_0-t w stanie po posiłku były większe niż w stanie na czczo, tj. 3990 vs 3280,5 i 3648,1 vs 2980,6, odpowiednio.

Jak nowe podejścia technologiczne kształtują rozwój terapii?

W przeprowadzonym badaniu ramy obliczeniowe oparte na sztucznych sieciach neuronowych zostały skutecznie wykorzystane do spekulacji krytycznych zmiennych odpowiedzi dla formulacji tabletek osmotycznych typu push-pull zawierających trudno rozpuszczalny lek, riwaroksaban. Parametry formulacji zostały początkowo przebadane w celu oceny czynników krytycznych wpływających na uwalnianie leku. Przewidywana formulacja narzędzia ANN po treningu modelu została zbadana i zweryfikowana przy użyciu sprawdzonej wielowymiarowej techniki CCD. Optymalna tabletka osmotyczna dostarczała lek w sposób zerowego rzędu przez okres do 12 godzin, demonstrując ich użyteczność do opracowywania formulacji tabletek o kontrolowanym uwalnianiu.

Modelowanie PBPK przewidywanej formulacji wykazało poprawioną biodostępność doustną w stanie na czczo w porównaniu z dostępną formulacją o natychmiastowym uwalnianiu. Tak więc, w oparciu o model farmakokinetyczny in-silico, możliwe jest sformułowanie tabletek osmotycznych o kontrolowanym uwalnianiu dla leków o charakterystycznej międzyosobniczej zmienności farmakokinetycznej. Zaproponowane podejście uwzględnia informacje na temat formulacji ODDS oraz zdolność do oceny jakości kompozycyjnej i kluczowych parametrów w celu kierowania badaniami nad formulacją. Jest to dwuwymiarowy model ANN i QbD, który może być stosowany w przyszłości w wielu obszarach innych postaci dawkowania i badań farmaceutycznych. Wdrożenie tych modeli predykcyjnych mogłoby skutecznie skrócić czas i wykorzystanie materiałów w rozwoju leków oraz proaktywnie promować rozwój solidnych produktów leczniczych.

Jak wyniki badań mogą wpłynąć na praktykę kliniczną?

Dla lekarzy, wyniki tej pracy mają istotne znaczenie kliniczne. Opracowane tabletki osmotyczne typu push-pull oferują stabilne, przewidywalne uwalnianie riwaroksabanu przez 12 godzin, co może przełożyć się na bardziej jednolity efekt przeciwzakrzepowy i potencjalnie zmniejszyć zmienność międzyosobniczą w odpowiedzi na lek. Ponadto, zwiększona biodostępność w różnych warunkach (na czczo i po posiłku) może poprawić skuteczność terapeutyczną i ułatwić przestrzeganie zaleceń przez pacjentów. Zastosowane modelowanie PBPK dostarcza cennych informacji na temat zachowania leku w organizmie, co może pomóc w optymalizacji schematów dawkowania i przewidywaniu potencjalnych interakcji lekowych.

Podsumowanie

Badanie koncentruje się na opracowaniu zaawansowanej formulacji tabletek osmotycznych typu push-pull zawierających riwaroksaban, wykorzystując nowoczesne narzędzia technologiczne. Kluczowym elementem było zastosowanie sztucznych sieci neuronowych (ANN) oraz modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (PBPK) do optymalizacji składu i właściwości tabletek. Proces optymalizacji obejmował szczegółową analizę wpływu różnych parametrów, w tym rodzaju i stężenia tlenku polietylenu, ilości osmogenu oraz przyrostu masy powłoki. Wyniki wykazały, że opracowana formulacja zapewnia kontrolowane uwalnianie leku przez 12 godzin z profilem zerowego rzędu. Modelowanie PBPK potwierdziło zwiększoną biodostępność doustną w porównaniu ze standardowymi tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu. Zastosowane podejście może znacząco przyspieszyć rozwój nowych formulacji farmaceutycznych przy jednoczesnym zmniejszeniu kosztów i zużycia materiałów.

Bibliografia

Saleem Muhammad Talha, Shoaib Muhammad Harris, Yousuf Rabia Ismail and Siddiqui Fahad. RSM and AI based machine learning for quality by design development of rivaroxaban push-pull osmotic tablets and its PBPK modeling. Scientific Reports 2025, 15, 2173-2180. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-91601-z.