Monitorowanie anty-Xa kluczem do bezpiecznej terapii riwaroksabanem

Jakie cele i metody zastosowano w badaniu?

Badanie kohortowe, wieloośrodkowe, przeprowadzone w czterech głównych szpitalach w Damaszku w Syrii, miało na celu ocenę przydatności monitorowania poziomów riwaroksabanu poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF). Badanie skupiło się na analizie związku między poziomami anty-Xa a ryzykiem wystąpienia powikłań krwotocznych.

Do badania włączono 70 dorosłych pacjentów z NVAF, potwierdzonym badaniem EKG, którzy przyjmowali riwaroksaban przez co najmniej miesiąc. Pacjenci otrzymywali dawkę 20 mg/dobę lub 15 mg/dobę przy eGFR poniżej 50 ml/min. Z badania wykluczono osoby z niewydolnością wątroby (Child-Pugh B/C), zaburzeniami krzepnięcia, jednoczesną terapią przeciwpłytkową, aktywną chorobą wrzodową oraz stosujące leki zwiększające ryzyko krwawienia (NLPZ, SSRI). Średni wiek badanych wynosił 66 ± 10,9 lat, a grupę stanowiło 37 kobiet (53%) i 33 mężczyzn (47%).

Próbki krwi pobierano w czasie szczytowego stężenia leku (1-3 godziny po dawce) oraz przed kolejną dawką (stężenie minimalne). Aktywność anty-Xa mierzono testem chromogennym (Technochrom^® Anti-Xa, Austria) na automatycznym analizatorze (SAT 450, AMS, Włochy) z użyciem kalibratorów specyficznych dla riwaroksabanu. Pacjentów obserwowano przez 6 miesięcy, monitorując wystąpienie dużych i małych krwawień oraz zdarzeń zakrzepowych. Duże krwawienie definiowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH).

Jakie wyniki i profile laboratoryjne ujawniono?

Wyniki badania wykazały, że u 25 pacjentów (35,7%) wystąpiły zdarzenia krwotoczne, w tym u 8 (11,4%) duże krwawienia i u 17 (24,2%) małe krwawienia. Pacjenci, u których wystąpiły krwawienia, mieli istotnie niższy eGFR (59,3 ± 11,6 ml/min) w porównaniu z pacjentami bez krwawień (82,2 ± 18,1 ml/min, p=0,0052). Średnie poziomy anty-Xa w czasie szczytowym były znacząco wyższe u pacjentów z krwawieniami (399 ± 78 ng/ml) w porównaniu do pacjentów bez krwawień (206 ± 67 ng/ml, p<0,0001). Podobnie, poziomy minimalne były wyższe u pacjentów z krwawieniami (41 ± 14 ng/ml vs 20 ± 10 ng/ml, p<0,0001).

Pacjenci z krwawieniami wykazywali również istotnie wyższe poziomy kreatyniny (1,28 ± 0,39 mg/dl vs 1,09 ± 0,33 mg/dl, p=0,0015), niższe poziomy hemoglobiny (11,3 ± 2,0 g/dl vs 12,4 ± 1,3 g/dl, p=0,0083) oraz wydłużony czas protrombinowy (21,6 ± 7,2 sek vs 16,6 ± 1,5 sek, p=0,0002) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (40,6 ± 10,6 sek vs 34,0 ± 3,5 sek, p=0,0010).

Średni wskaźnik CHADS-VASc dla pacjentów bez krwawień wynosił 2,82 ± 1,64, a dla pacjentów z krwawieniami 3,16 ± 1,91 (p=0,4022). Natomiast średni wskaźnik HAS-BLED był istotnie wyższy u pacjentów z krwawieniami (2,44 ± 1,47) w porównaniu do pacjentów bez krwawień (1,48 ± 0,94, p=0,0014). Średni czas stosowania riwaroksabanu u pacjentów z dużymi krwawieniami (5,52 ± 5,37 miesięcy) był istotnie krótszy niż u pacjentów bez krwawień (15,6 ± 11,58 miesięcy, p=0,0153).

Analiza wieloczynnikowa potwierdziła, że poziomy anty-Xa niezależnie przewidywały ryzyko krwawienia po uwzględnieniu eGFR, z ilorazem szans 1,02 (95% CI: 1,01-1,03).

Jak ocenić ryzyko krwawień za pomocą analizy ROC?

Analiza ROC wykazała doskonałą zdolność predykcyjną szczytowych poziomów anty-Xa (AUC 0,985). Ustalono optymalny punkt odcięcia dla szczytowego poziomu anty-Xa na 298 ng/ml, z czułością 89,5% (95% CI: 66,9-98,7%) i swoistością 93,3% (95% CI: 81,7-98,6%). Dla poziomów minimalnych optymalny punkt odcięcia wynosił 27,5 ng/ml, z czułością 86,4% (95% CI: 65,1-97,1%) i swoistością 76,3% (95% CI: 59,8-88,6%). Wartość predykcyjna dodatnia (PPV) dla poziomu szczytowego wynosiła 85,0% (95% CI: 65,3-94,5%), a wartość predykcyjna ujemna (NPV) 95,5% (95% CI: 85,0-98,7%).

W przypadku przewidywania dużych krwawień, analiza ROC dla szczytowych poziomów anty-Xa wykazała AUC 0,875 (95% CI: 0,768-0,982, p=0,001) z optymalnym progiem 309 ng/ml (czułość 87,50%, swoistość 71%). Dla poziomów minimalnych AUC wynosiło 0,895 (95% CI: 0,816-0,974, p<0,0001) z progiem 47 ng/ml (czułość 87,50%, swoistość 87,10%).

Przeprowadzono również analizę podgrup według wieku. U pacjentów poniżej 65 lat średni szczytowy poziom anty-Xa wynosił 238,68 ± 108,17 ng/ml, a poziom minimalny 24,52 ± 18,91 ng/ml. W tej grupie wiekowej pacjenci z małymi krwawieniami mieli średnie szczytowe poziomy anty-Xa 377,75 ± 14,45 ng/ml i minimalne poziomy 41,25 ± 25,26 ng/ml, podczas gdy pacjenci z dużymi krwawieniami mieli poziomy szczytowe 408,5 ± 30,40 ng/ml i minimalne 61 ± 8,48 ng/ml. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych średni szczytowy poziom anty-Xa wynosił 300,13 ± 118,23 ng/ml, a poziom minimalny 33,89 ± 18,46 ng/ml. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w rozkładzie poziomów anty-Xa między grupami wiekowymi dla małych ani dużych krwawień.

Co wyróżnia to badanie na tle innych publikacji?

Badanie wykazało, że obserwowany odsetek krwawień (35,7%, w tym 11,4% dużych) był wyższy niż w wielu dużych badaniach klinicznych i rejestrach rzeczywistej praktyki dla riwaroksabanu. Czynniki przyczyniające się do tego obejmowały: wyższy odsetek pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, istotne zaburzenia czynności nerek w grupie z krwawieniami oraz wyższe ekspozycje na lek potwierdzone podwyższonymi poziomami anty-Xa. Zaobserwowano również różnice płciowe w częstości występowania krwawień, przy czym mężczyźni doświadczali krwawień częściej niż kobiety (40% vs 20,5%), choć przyczyny tej różnicy nie były szczegółowo badane.

Warto zauważyć, że progi anty-Xa ustalone w tym badaniu różnią się od tych raportowanych w badaniach japońskich, co odzwierciedla istotne różnice farmakokinetyczne między populacjami. Japońskie wytyczne zalecają niższe dawki riwaroksabanu (15 mg/dobę w NVAF, 10 mg/dobę przy CrCl 15-49 ml/min) ze względu na udokumentowane różnice farmakokinetyczne w populacjach azjatyckich, w tym o 31-43% niższy klirens leku w porównaniu z populacjami zachodnimi. Badanie Sawa i wsp. (2019) wykazało wyższy punkt odcięcia 400 ng/ml z 100% czułością i doskonałym AUC 0,908, a Sakaguchi i wsp. (2017) ustalili punkt odcięcia 493 ng/ml (2,19 IU/ml) z bardziej umiarkowaną wartością predykcyjną (AUC: 0,73).

Jakie są implikacje kliniczne i kierunki przyszłych badań?

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym umiarkowaną liczebność próby (n=70) i jednoregionalny charakter, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników. Wykluczenie pacjentów stosujących leki przeciwpłytkowe oznacza, że wyniki mogą nie mieć bezpośredniego zastosowania do pacjentów wymagających podwójnej terapii przeciwzakrzepowej. Ponadto różnice w metodach kalibracji testu anty-Xa między badaniami podkreślają potrzebę standaryzacji protokołów.

Podsumowując, badanie podkreśla kliniczną użyteczność monitorowania anty-Xa u pacjentów z NVAF otrzymujących riwaroksaban, identyfikując istotne związki między podwyższonymi poziomami anty-Xa a ryzykiem krwawienia. Ustalone progi (szczytowy >298 ng/ml i minimalny >27,5 ng/ml) mogą służyć jako ważne wskaźniki ryzyka krwawienia podczas terapii riwaroksabanem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wyniki sugerują, że ukierunkowane monitorowanie może zwiększyć bezpieczeństwo u wybranych pacjentów, takich jak osoby z dysfunkcją nerek lub ekstremalną masą ciała, chociaż zgodnie z aktualną praktyką kliniczną, dostosowanie dawki riwaroksabanu opiera się głównie na ustalonych charakterystykach klinicznych i określonych wartościach laboratoryjnych (takich jak eGFR), a nie na rutynowym monitorowaniu poziomów leku.

Przyszłe wieloośrodkowe badania z większymi, etnicznie zróżnicowanymi kohortami są uzasadnione w celu potwierdzenia tych wyników i ustalenia standardowych protokołów uwzględniających różnice etniczne w metabolizmie leków i odpowiedzi na leczenie. Do czasu uzyskania dowodów wspierających zmiany w informacjach o przepisywaniu leku, terapia riwaroksabanem powinna nadal przestrzegać ustalonych kryteriów redukcji dawki, jednak rozważne monitorowanie anty-Xa, w połączeniu z indywidualną oceną ryzyka, może służyć jako cenne narzędzie do optymalizacji terapii riwaroksabanem.

Podsumowanie

Wieloośrodkowe badanie kohortowe przeprowadzone w Damaszku na 70 pacjentach z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) wykazało istotną korelację między poziomami anty-Xa a ryzykiem krwawień podczas terapii riwaroksabanem. U 35,7% pacjentów wystąpiły zdarzenia krwotoczne, w tym 11,4% stanowiły duże krwawienia. Pacjenci z krwawieniami charakteryzowali się znacząco wyższymi poziomami anty-Xa zarówno w stężeniach szczytowych (399 ng/ml vs 206 ng/ml), jak i minimalnych (41 ng/ml vs 20 ng/ml). Analiza ROC określiła optymalne punkty odcięcia dla przewidywania ryzyka krwawień: 298 ng/ml dla poziomu szczytowego i 27,5 ng/ml dla minimalnego. Badanie podkreśliło znaczenie monitorowania poziomów anty-Xa, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, choć wymaga potwierdzenia w większych, zróżnicowanych etnicznie populacjach.