Inhalacyjna forma riwaroksabanu – przełom w leczeniu zatorowości płucnej

Czy inhalacyjna forma riwaroksabanu to przełom?

Nowa droga podania riwaroksabanu – innowacyjna formulacja inhalacyjna może zrewolucjonizować leczenie ostrej zatorowości płucnej. Badacze opracowali suchą postać proszkową do inhalacji, wykorzystując nowatorską dwustopniową metodę mielenia, która może zapewnić szybszy początek działania niż tradycyjne leczenie doustne.

Riwaroksaban, należący do grupy doustnych antykoagulantów niebędących antagonistami witaminy K (NOAC), działa poprzez selektywne hamowanie czynnika krzepnięcia Xa, hamując tym samym generację trombiny i ostatecznie zapobiegając tworzeniu się skrzepów fibrynowych. Choć jego doustna postać charakteryzuje się wysoką biodostępnością (80-100%), początek działania występuje dopiero po 2,5-4 godzinach od podania, co stanowi istotne ograniczenie w sytuacjach nagłych, takich jak ostra zatorowość płucna. Podanie wziewne mogłoby znacząco przyspieszyć efekt terapeutyczny dzięki szybszej absorpcji leku przez rozległą powierzchnię płuc i cienką barierę nabłonkową.

Czy nowatorska metoda mielenia umożliwia skuteczną inhalację?

Naukowcy zastosowali innowacyjną metodę dwustopniowego mielenia do opracowania inhalacyjnej formulacji riwaroksabanu. W pierwszym etapie wykorzystano mielenie mokre (ball milling, BM), które umożliwiło redukcję cząstek do rozmiarów submikronowych, zwiększając tym samym powierzchnię kontaktu i szybkość rozpuszczania leku. Następnie zastosowano mielenie strumieniowe (jet milling, JM), aby uzyskać odpowiednie mikrocząstki zdolne do efektywnej inhalacji. “Nasze podejście pozwala na wykorzystanie materiałów wyjściowych i dodatków o rozmiarach cząstek rzędu kilkuset mikronów bez konieczności wstępnego mielenia” – wyjaśniają autorzy badania.

Kluczowym elementem badania było dodanie L-leucyny jako czynnika kontrolującego siły międzycząsteczkowe. Leucyna, dzięki swoim właściwościom smarującym, zmniejsza energię powierzchniową, ogranicza aglomerację cząstek i poprawia dyspersję leku. W przeciwieństwie do tradycyjnych formulacji DPI wykorzystujących nośniki, opracowany system jest formulacją beznośnikową, co eliminuje problemy związane z jednorodnością mieszaniny i interakcjami międzycząsteczkowymi, szczególnie w przypadku formulacji zawierających pojedynczy składnik aktywny. Badacze testowali różne stężenia leucyny (1%, 5% i 10%) w połączeniu z procesem mielenia dwustopniowego, aby zoptymalizować właściwości aerodynamiczne formulacji.

Analiza morfologiczna za pomocą mikroskopii elektronowej (SEM) wykazała, że surowy riwaroksaban (Raw-RVX) posiadał nieregularne kształty i rozmiary cząstek nieodpowiednie do podania wziewnego (Dv50 = 8,27 μm). Samo mielenie mokre (BM-only) prowadziło do nieoczekiwanego zwiększenia rozmiaru cząstek (Dv50 = 45,90 μm) z powodu agregacji wynikającej z hydrofobowej natury leku. Z kolei samo mielenie strumieniowe (JM-only) jedynie nieznacznie zmniejszyło rozmiar cząstek (Dv50 = 6,12 μm). Dopiero połączenie obu metod (BM-JM) znacząco zredukowało rozmiar cząstek do wartości odpowiednich dla inhalacji (Dv50 = 2,84 μm).

Czy optymalizacja dyspersji poprawia dostarczanie leku?

Czy zastosowanie dodatków może jeszcze bardziej poprawić właściwości aerodynamiczne leku? Badacze odkryli, że dodanie L-leucyny do procesu mielenia mokrego skutecznie zmniejszało tendencję cząstek do agregacji. Formulacje zawierające leucynę (BM-JM-1L, BM-JM-5L, BM-JM-10L) utrzymywały wartości Dv10 poniżej 1 μm i Dv50 w zakresie 1,22-2,82 μm, co jest porównywalne z formulacją BM-JM bez leucyny. Co ważne, dodatek leucyny znacząco zmniejszył wartości Dv90, wskazując na redukcję formowania się większych agregatów. Analizy XRD i DSC potwierdziły, że proces dwustopniowego mielenia oraz dodatek leucyny nie spowodowały istotnych zmian fizykochemicznych, zachowując krystaliczną strukturę riwaroksabanu.

Dyspersję cząstek badano za pomocą systemu PIV (Particle Image Velocimetry), który umożliwił obserwację zachowania cząstek podczas przepływu. Formulacja Raw-RVX i JM-only wykazywały podobne liniowe wzorce przepływu cząstek, z czasami przybycia wynoszącymi odpowiednio 161,67 ms i 158,67 ms. Formulacja BM-only tworzyła rozproszone aerozole składające się z drobnych cząstek, ale obserwowano również duże cząstki wynikające z agregacji. Formulacja BM-JM wykazywała wysoki stopień dyspersji cząstek, z większością cząstek poruszających się w wirowym wzorcu przepływu podobnym do BM-only, ale z gęstszym i bardziej nieprzezroczystym wyglądem, wskazującym na wyższą koncentrację cząstek.

Badania wydajności aerodynamicznej za pomocą impaktora nowej generacji (NGI) wykazały, że formulacja BM-JM-5L (zawierająca 5% leucyny) osiągnęła najwyższą frakcję cząstek drobnych (FPF) wynoszącą 72,10%, co oznacza znaczącą poprawę w porównaniu z formulacją BM-JM bez leucyny (45,55%). Wskazuje to na potencjalnie lepsze dostarczanie leku do głębokich partii płuc. Warto zauważyć, że zwiększenie stężenia leucyny powyżej 5% nie przyniosło dalszej poprawy, dlatego BM-JM-5L została wybrana jako optymalna formulacja. Emitowana dawka (ED) dla formulacji BM-JM-1L, BM-JM-5L i BM-JM-10L wynosiła odpowiednio 51,43%, 67,77% i 74,57%, co było niższe niż ED obserwowana w BM-JM bez leucyny (78,60%). Jednakże dawka cząstek drobnych (FPD) dla BM-JM-5L i BM-JM-10L była znacząco wyższa niż dla BM-JM bez leucyny, co wskazuje na lepsze dostarczanie leku do głębokich partii płuc.

Czy wziewna aplikacja riwaroksabanu zmienia praktykę kliniczną?

Badania ex vivo potwierdziły, że proces mielenia oraz dodatek leucyny nie tylko nie osłabiły aktywności antykoagulacyjnej riwaroksabanu, ale w przypadku formulacji BM-JM-5L obserwowano nawet wzmocniony efekt antykoagulacyjny. “Współpodawanie heparyny i leucyny wzmacnia działanie przeciwzakrzepowe poprzez interakcje między leucyną a jonami wapnia. Podobnie, współpodawanie z NOAC zwiększa działanie przeciwzakrzepowe poprzez ten sam mechanizm zależny od jonów wapnia z udziałem leucyny” – zauważają badacze.

Przełomowe wyniki uzyskano w badaniach farmakokinetycznych na szczurach Sprague Dawley. Przy najwcześniejszym punkcie pobierania próbek (0,25 h), stężenie riwaroksabanu w osoczu po podaniu wziewnym formulacji BM-JM-5L w dawkach 2, 5 i 10 mg/kg było około 5-10 razy wyższe niż po podaniu doustnym (5 mg/kg). Względna biodostępność grup inhalacyjnych była znacząco zwiększona, wykazując 2,46-, 2,56- i 1,61-krotne wzmocnienie dla grup BM-JM-5L w dawkach odpowiednio 2, 5 i 10 mg/kg. Wydłużony okres półtrwania (t1/2) w grupach inhalacyjnych, który korelował z wyższymi dawkami, jest prawdopodobnie związany z ograniczeniami rozpuszczalności riwaroksabanu. Jako związek słabo rozpuszczalny w wodzie, RVX może nie rozpuszczać się szybko po osadzeniu w płucach, prowadząc do nasycenia płynu wyściełającego płuca w miejscach lokalnej absorpcji.

Jakie znaczenie mają te odkrycia dla praktyki klinicznej? Badania dystrybucji leku w tkankach wykazały, że podanie wziewne zapewnia znacznie wyższe stężenia riwaroksabanu w płucach przy niższych dawkach niż podanie doustne. Po podaniu doustnym (5 mg/kg) stężenia riwaroksabanu w płucach były stosunkowo niskie (0,92-0,97 μg/g). Natomiast po podaniu wziewnym BM-JM-5L (2 mg/kg) stężenia w płucach były znacząco wyższe (84,90 μg/g po 0,25 h), pomimo niższej dawki. Dla formulacji BM-JM-5L (5 mg/kg) stężenia w płucach były jeszcze wyższe (302,58 μg/g po 0,25 h), z względnym wychwytem przekraczającym 251-krotność w porównaniu z grupą doustną. Co istotne, stężenia riwaroksabanu w tkance sercowej nie różniły się znacząco między formulacjami doustnymi i wziewnymi przy żadnej dawce, co sugeruje ograniczone działanie systemowe.

Czy inhalacyjna postać riwaroksabanu to przyszłość terapii?

Badania potwierdzają, że podanie wziewne riwaroksabanu umożliwia szybkie i efektywne dostarczenie leku do płuc, osiągając wysokie lokalne stężenie przy niższych dawkach, co może przyczynić się do szybszego początku działania terapeutycznego. Może to mieć kluczowe znaczenie w leczeniu ostrej zatorowości płucnej, gdzie szybkość działania jest krytyczna dla wyników leczenia.

Opracowana formulacja inhalacyjna riwaroksabanu może stanowić przełom w leczeniu ostrych stanów zakrzepowo-zatorowych, szczególnie zatorowości płucnej. Umożliwia ona szybsze osiągnięcie efektu terapeutycznego przy jednoczesnym zmniejszeniu dawki systemowej, co potencjalnie może ograniczyć działania niepożądane. Beznośnikowa formulacja DPI riwaroksabanu z dodatkiem leucyny jako czynnika kontrolującego cząstki drobne została z powodzeniem opracowana przy użyciu dwustopniowego procesu mielenia, osiągając wysoką wydajność aerozolizacji. Zoptymalizowana formulacja BM-JM-5L zawierała cząstki pierwotne mniejsze niż 1 μm i wykazywała wysoką FPF wynoszącą 72,10% in vitro. Struktura krystaliczna i aktywność antykoagulacyjna riwaroksabanu zostały zachowane, a leucyna dodatkowo wzmacniała jego efekt farmakologiczny. Konieczne są jednak dalsze badania oceniające, czy obserwowane korzyści farmakokinetyczne przekładają się na poprawę skuteczności terapeutycznej poprzez kompleksową ocenę farmakodynamiczną oraz badania nad poprawą rozpuszczalności riwaroksabanu, która pozostaje kluczowym ograniczeniem wpływającym na szybkość absorpcji.

Podsumowanie

Opracowano innowacyjną formulację inhalacyjną riwaroksabanu wykorzystującą dwustopniową metodę mielenia, która łączy mielenie mokre z mieleniem strumieniowym. Kluczowym elementem było dodanie L-leucyny jako czynnika kontrolującego siły międzycząsteczkowe, co znacząco poprawiło właściwości aerodynamiczne leku. Optymalna formulacja BM-JM-5L, zawierająca 5% leucyny, osiągnęła najwyższą frakcję cząstek drobnych wynoszącą 72,10%. Badania farmakokinetyczne wykazały, że podanie wziewne zapewnia 5-10 razy wyższe stężenie riwaroksabanu w osoczu w porównaniu z podaniem doustnym, przy znacznie wyższych stężeniach w tkance płucnej. Nowa forma podania może zrewolucjonizować leczenie ostrej zatorowości płucnej, zapewniając szybszy początek działania przy niższych dawkach systemowych. Struktura krystaliczna i aktywność antykoagulacyjna leku zostały zachowane, a leucyna dodatkowo wzmacniała jego efekt farmakologiczny.