DOAC vs LMWH w profilaktyce VTE u pacjentów onkologicznych – nowa metaanaliza

Czy wiesz, dlaczego VTE stanowi zagrożenie dla pacjentów onkologicznych?

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE) należy do trzech głównych przyczyn zgonów na świecie. Często jest związana z pacjentami onkologicznymi, co wynika zarówno z samej choroby, jak i stosowanej chemioterapii oraz zabiegów chirurgicznych. Rozwój VTE u pacjentów z chorobą nowotworową można przypisać wielu czynnikom, takim jak unieruchomienie, wiek, urazy, terapia hormonalna, zabiegi chirurgiczne, obecność cewników centralnych, chemioterapia oraz stan nadkrzepliwości wywołany przez komórki nowotworowe. Dodatkowo, wyniki w skali ECOG oraz płeć pacjenta, szczególnie płeć żeńska, zostały powiązane ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy. Wśród pacjentów onkologicznych poddawanych chemioterapii roczna częstość występowania VTE wynosi około 10,9%, co podkreśla kliniczne znaczenie tego problemu. Nowotwór oraz zabiegi chirurgiczne aktywują kaskadę krzepnięcia płytek krwi i sprzyjają nadmiernej produkcji składników prokoagulacyjnych, predysponując pacjentów do VTE.

Dla pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej lub miednicy z powodu nowotworu, Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ASCO) oraz Amerykańskie Kolegium Lekarzy Chorób Klatki Piersiowej (ACCP) zalecają przedłużoną farmakologiczną tromboprofilaktykę pooperacyjną u pacjentów wysokiego ryzyka bez wysokiego ryzyka krwawienia przez cztery tygodnie po przedoperacyjnej terapii heparyną drobnocząsteczkową (LMWH). LMWH są obecnie standardem opieki w profilaktyce VTE u pacjentów poddawanych operacjom z powodu nowotworów miednicy lub jamy brzusznej. Jednak dyskomfort związany z wstrzyknięciami podskórnymi oraz działania niepożądane, takie jak miejscowy ból i siniaki, stanowią wyzwania dla kontynuacji terapii LMWH. W rezultacie prawie 32% pacjentów nie przestrzega długoterminowego leczenia LMWH drogą pozajelitową. Bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOAC), takie jak apiksaban i rywaroksaban, oferują potencjalnie bezpieczną i skuteczną alternatywę dla LMWH w zmniejszaniu ryzyka zdarzeń zakrzepowych.

Czy metaanaliza sieciowa zmienia paradygmat profilaktyki VTE?

Niniejsze badanie wykorzystuje podejście metaanalizy sieciowej do oceny bezpieczeństwa i skuteczności apiksabanu i rywaroksabanu w porównaniu ze standardem opieki (LMWH) w profilaktyce VTE u pacjentów onkologicznych poddawanych zabiegom chirurgicznym. Ta metoda umożliwia równoczesną ocenę DOAC (apiksaban i rywaroksaban) w porównaniu z LMWH poprzez połączenie zarówno bezpośrednich, jak i pośrednich porównań w badaniach sieciowych. Biorąc pod uwagę ograniczone badania dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa DOAC w zapobieganiu VTE u pacjentów onkologicznych po operacjach onkologicznych, przeprowadziliśmy systematyczny przegląd i metaanalizę sieciową dostępnych danych z randomizowanych badań klinicznych, aby lepiej zrozumieć skuteczność i bezpieczeństwo DOAC w tej populacji oraz pomóc w wyborze odpowiednich leków do profilaktyki VTE po operacji.

Badanie zostało przeprowadzone jako systematyczny przegląd i metaanaliza sieciowa w celu porównania bezpieczeństwa i skuteczności bezpośrednich doustnych antykoagulantów (DOAC) – apiksabanu, rywaroksabanu i edoksabanu – w stosunku do standardowych opcji tromboprofilaktyki, w tym heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH), warfaryny i aspiryny, u pacjentów onkologicznych poddawanych zabiegom chirurgicznym. Metaanaliza sieciowa została wybrana jako najbardziej odpowiednia metodologia ze względu na jej zdolność do integracji bezpośrednich i pośrednich dowodów w przypadku wielu interwencji. Głównym punktem końcowym było wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE), w tym zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatorowości płucnej (PE). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały częstość występowania poważnych krwawień oraz klinicznie istotnych niepoważnych krwawień (CRNMB).

Przeprowadzono kompleksowe przeszukiwanie baz danych CLINICALTRIAL.GOV, MEDLINE i EMBASE w celu identyfikacji randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) od początku do października 2023 roku. Strategia wyszukiwania wykorzystywała specyficzne słowa kluczowe i kontrolowane terminy słownikowe, w tym “apiksaban”, “rywaroksaban”, “edoksaban”, “LMWH”, “warfaryna” i “aspiryna”. Zastosowano filtry ograniczające wyszukiwanie do badań na ludziach i RCT. Oprócz przeszukiwania baz danych, przejrzano listy referencyjne odpowiednich artykułów w celu zidentyfikowania dodatkowych kwalifikujących się badań. Przeanalizowano tytuły i abstrakty wszystkich znalezionych artykułów, a pełne teksty poddano ocenie dla potencjalnie kwalifikujących się badań. Badania nieodpowiadające na pytanie badawcze zostały wykluczone podczas procesu przesiewowego.

Do analizy włączono tylko randomizowane badania kliniczne oceniające pierwotną tromboprofilaktykę u dorosłych pacjentów onkologicznych poddawanych zabiegom chirurgicznym, badania z udziałem antykoagulantów (apiksaban, rywaroksaban, edoksaban, LMWH, warfaryna lub aspiryna), oraz z okresem obserwacji przekraczającym 30 dni. Wykluczono badania o innym niż RCT projekcie, badania z udziałem pacjentów z potwierdzonymi zdarzeniami VTE przed włączeniem oraz badania niespełniające kryteriów włączenia. Dwóch niezależnych recenzentów oceniło kwalifikowalność badań poprzez analizę tytułów, abstraktów i pełnych tekstów. Rozbieżności były rozwiązywane przez trzeciego recenzenta w celu zapewnienia dokładności i spójności. Metaanaliza sieciowa została przeprowadzona przy użyciu aplikacji MetaInsight, opartej na pakiecie R netmeta (V6.0.0), z zastosowaniem modelu efektów losowych, aby uwzględnić potencjalną heterogeniczność. Wielkości efektów były obliczane dla każdego punktu końcowego i wyrażane jako wskaźniki ryzyka (RR) z 95% przedziałami ufności (CI).

Jakie są kluczowe wyniki badań dotyczących VTE i krwawień?

Początkowe wyszukiwanie w literaturze zidentyfikowało 1922 badania. Po dokładnym procesie przesiewowym wykluczono 1917 badań, pozostawiając tylko 4 randomizowane badania kontrolowane (RCT) obejmujące 1600 pacjentów onkologicznych poddanych zabiegom chirurgicznym do włączenia do metaanalizy. Proces wyboru i wykluczania artykułów do tej metaanalizy sieciowej i systematycznego przeglądu jest zilustrowany na schemacie przepływu na Rysunku 1. Tabela 1 zawiera szczegółowy opis włączonych badań (Becattini i wsp., 2022; Guntupalli i wsp., 2020; Longo de Oliveira i wsp., 2022; Zhao i wsp., 2023).

W analizowanych badaniach, łącznie 89 z 1600 pacjentów doświadczyło zdarzeń żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE), przy czym 34 zdarzenia wystąpiły wśród 805 pacjentów leczonych bezpośrednimi doustnymi antykoagulantami (DOAC), a 55 zdarzeń wśród 795 pacjentów otrzymujących heparynę drobnocząsteczkową (LMWH) lub placebo. Rysunek 2 pokazuje porównania uwzględnione w metaanalizie sieciowej. Jak przedstawiono w Tabeli 2, rywaroksaban i apiksaban wykazały podobną skuteczność do LMWH w zapobieganiu zdarzeniom VTE u pacjentów onkologicznych po operacji. Co istotne, tylko rywaroksaban w dawce 10 mg raz dziennie przez 30 dni wykazał statystycznie istotne zmniejszenie zdarzeń VTE w porównaniu z placebo (RR 0,27, 95% CI: 0,08-0,95). Metaanaliza sieciowa nie wykazała znaczącej heterogeniczności (I² = 0%). Analizy wrażliwości poprzez usunięcie jednego badania i zachowanie tego samego diagramu sieci nie wykazały istotnej zmiany w analizie pierwotnej (Tabele uzupełniające S1 i S2).

Analiza danych z badań klinicznych ujawniła 36 poważnych krwawień wśród 1594 pacjentów. Spośród 801 pacjentów leczonych DOAC, 22 miało poważne krwawienie w porównaniu do 14 zdarzeń wśród 511 pacjentów na LMWH. Nie zaobserwowano poważnych krwawień w grupie placebo. Cztery metody leczenia zostały uwzględnione w metaanalizie sieciowej, jak pokazano na Rysunku 3. Jak przedstawiono w Tabeli 3, parowe porównania między czterema metodami leczenia nie wykazały statystycznej różnicy między uwzględnionymi terapiami. Nie stwierdzono również statystycznie istotnej heterogeniczności (I² = 0%). Ponadto, analizy wrażliwości były podobne do analizy pierwotnej (Tabele uzupełniające S4 i S5).

Łącznie odnotowano 48 klinicznie istotnych niepoważnych krwawień (CRNMB), przy czym 20 było związanych z DOAC, 23 z LMWH, a 5 z placebo. W metaanalizie sieciowej uwzględniono cztery metody leczenia (Rysunek 4). Jak pokazano w Tabeli 4, wszystkie parowe porównania nie wykazały żadnych statystycznie istotnych różnic w zmniejszaniu ryzyka CNRMB. Chociaż heterogeniczność była wysoka z I² = 73% w analizie pierwotnej, analizy wrażliwości poprzez usunięcie badania Longo de Oliveira i wsp., które ma trzy zdarzenia NCRMB w ramieniu LMWH w porównaniu do braku zdarzeń w ramieniu rywaroksabanu, dały I² = 0% i znaczne zmniejszenie ryzyka NCRMB u pacjentów przyjmujących apiksaban w porównaniu z placebo (RR 0,11, 95% CI 0,00, 0,97) (Tabela uzupełniająca S5). Analiza wrażliwości, która obejmowała usunięcie badania Zhao i wsp., które ma pięć zdarzeń NCRMB w ramieniu rywaroksabanu w porównaniu do jednego zdarzenia w ramieniu LMWH, zmniejszyła heterogeniczność do I² = 0% bez statystycznej różnicy między terapiami w zmniejszaniu ryzyka NCRMB (Tabela uzupełniająca S6).

Czy błędy systematyczne wpływają na wyniki metaanalizy?

Wszystkie włączone badania dostarczyły szczegółów dotyczących technik randomizacji i ukrycia alokacji. Podczas gdy kilka badań zastosowało projekt typu open-label, Becattini i wsp. (2022) wyróżniło się jako podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kontrolowane. Oceny wyników we wszystkich badaniach były przeprowadzane przez niezależne, scentralizowane komitety zaślepione co do grup leczenia, łagodząc błąd detekcji. Wszystkie badania przestrzegały planowanych podejść analitycznych – albo intention-to-treat, albo per-protocol – tym samym zmniejszając wpływ utraty pacjentów i niekompletnych danych wynikowych. Rysunek 5 przedstawia ocenę jakości badań. Jednakże, inne błędy systematyczne były zauważalne w badaniach. Guntupalli i wsp. (2020) oraz Longo de Oliveira i wsp. (2022) przedwcześnie przerwali swoje badania z powodu niższych niż oczekiwano wskaźników żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE), Becattini i wsp. (2022) zakończyli wcześniej, ponieważ badane leki wygasły, podczas gdy Zhao i wsp. (2023) wykluczyli pacjentów wymagających przedłużonej terapii przeciwzakrzepowej.

Ta metaanaliza sieciowa i systematyczny przegląd oceniły cztery randomizowane badania kontrolowane skupiające się na pierwotnej profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) u pacjentów onkologicznych po operacjach onkologicznych. Analiza porównała bezpieczeństwo i skuteczność bezpośrednich doustnych antykoagulantów (DOAC), apiksabanu i rywaroksabanu, z heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) w kluczowych punktach końcowych: zapobieganie VTE, poważne krwawienia i klinicznie istotne niepoważne krwawienia (CRNMB). Nasze ustalenia wskazują, że ryzyko rozwoju VTE przy stosowaniu rywaroksabanu i apiksabanu było porównywalne z LMWH, wykazując nie gorszą skuteczność niż LMWH. Co ważne, żaden DOAC nie zwiększał znacząco częstości występowania poważnych krwawień lub zdarzeń CRNMB, podkreślając ich profil bezpieczeństwa w tej populacji wysokiego ryzyka. Wyniki te są zgodne z obecnymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) i National Comprehensive Cancer Network (NCCN), które zalecają LMWH jako lek pierwszego rzutu w pooperacyjnej profilaktyce VTE, jednocześnie uznając DOAC za możliwe alternatywy w określonych okolicznościach.

Ponadto, potencjalne błędy systematyczne w włączonych badaniach mogły wpłynąć na wyniki. Na przykład, niektóre badania doświadczyły wcześniejszego zakończenia z powodu wyzwań logistycznych lub zmian regulacyjnych. Guntupalli i wsp. (2020) oraz Longo de Oliveira i wsp. (2022) zakończyli przedwcześnie z powodu niższych niż oczekiwano wskaźników VTE, podczas gdy Zhao i wsp. (2023) wykluczyli pacjentów wymagających przedłużonej terapii przeciwzakrzepowej. Te czynniki podkreślają potrzebę bardziej solidnych, wysokiej jakości badań. Przyszłe badania powinny priorytetowo traktować bezpośrednie porównania wszystkich DOAC i LMWH w tej populacji, aby zapewnić bardziej kompleksowe zrozumienie ich względnej skuteczności i bezpieczeństwa. Dodatkowo, długoterminowe badania oceniające zgodność, efektywność kosztową i wyniki zgłaszane przez pacjentów są uzasadnione, aby wspierać rozwój wytycznych i podejmowanie decyzji klinicznych.

Jakie korzyści dla praktyki klinicznej przynosi stosowanie DOAC?

Badanie to dodaje do rosnących dowodów wspierających stosowanie DOAC w profilaktyce VTE u pacjentów onkologicznych po operacjach. Zarówno rywaroksaban, jak i apiksaban okazały się równie skuteczne i bezpieczne jak heparyna drobnocząsteczkowa, z dodatkową zaletą łatwiejszego podawania, co może poprawić zgodność pacjentów. Ustalenia te dostarczają praktycznych wskazówek, które pomogą klinicystom podejmować świadome decyzje i ulepszać strategie zapobiegania VTE w tej wrażliwej grupie pacjentów.

Podsumowanie

Przeprowadzona metaanaliza sieciowa objęła 4 randomizowane badania kliniczne z udziałem 1600 pacjentów onkologicznych poddanych zabiegom chirurgicznym. Badanie porównywało skuteczność i bezpieczeństwo bezpośrednich doustnych antykoagulantów (DOAC) – apiksabanu i rywaroksabanu – z heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). Wyniki wykazały, że DOAC są równie skuteczne jak LMWH w zapobieganiu VTE, przy czym rywaroksaban w dawce 10 mg dziennie przez 30 dni znacząco zmniejszył ryzyko VTE w porównaniu z placebo. W zakresie bezpieczeństwa nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic między terapiami w częstości występowania poważnych krwawień i klinicznie istotnych niepoważnych krwawień. Analiza potwierdziła, że DOAC stanowią bezpieczną i skuteczną alternatywę dla LMWH w profilaktyce przeciwzakrzepowej u pacjentów onkologicznych po operacjach, oferując dodatkową korzyść w postaci wygodniejszej, doustnej formy podania.

Bibliografia

Shahbar Alaa, Alawlqi Abdulaziz, Alhifany Abdullah, Noor Afnan, Almutairi Abdulaali R. and Alnuhait Mohammed. Safety and Efficacy of Direct Oral Anticoagulants Apixaban and Rivaroxaban Versus Standard Therapy for VTE Prophylaxis Post Cancer Surgery—A Network Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Journal of Clinical Medicine 2025, 14(6), 643-659. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm14061811.