Apiksaban vs rywaroksaban w leczeniu zakrzepicy u pacjentów onkologicznych

Czy nowotworowa VTE wymaga szczególnej uwagi?

Zakrzepica żylna powiązana z chorobą nowotworową (VTE) stanowi około 20% wszystkich przypadków VTE i jest jedną z głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności wśród pacjentów onkologicznych. W porównaniu z pacjentami bez nowotworów, osoby z rakiem mają znacznie wyższe ryzyko zarówno nawrotów VTE, jak i powikłań krwotocznych związanych z farmakoterapią stosowaną w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy.

Obecne wytyczne, w tym te opracowane przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ASCO) i National Comprehensive Cancer Network (NCCN), generalnie zalecają stosowanie bezpośrednich doustnych antykoagulantów (DOAC) (tj. apiksabanu, edoksabanu i rywaroksabanu) lub heparyny drobnocząsteczkowej jako leczenia pierwszego wyboru w przypadku nowotworowej VTE. Wszystkie wytyczne zalecają co najmniej 3-6 miesięcy antykoagulacji, z możliwością przedłużenia leczenia w przypadku aktywnego nowotworu lub utrzymującego się ryzyka; zarówno Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (ESC), jak i NCCN wyraźnie zalecają terapię bezterminową, dopóki nowotwór pozostaje aktywny.

Czy retrospektywne badanie odpowiada na luki badawcze?

Biorąc pod uwagę znaczącą rolę DOAC w zapobieganiu i leczeniu nowotworowej VTE, istnieje ciągłe zainteresowanie skutecznością i bezpieczeństwem apiksabanu i rywaroksabanu, które stanowią prawie dwie trzecie stosowanych DOAC wśród tych pacjentów. Dotychczasowe badania, w tym trzy metaanalizy sieciowe, trzy badania jednoośrodkowe i wieloośrodkowy rejestr z Japonii, wykazały podobne ryzyko poważnych krwawień i nawrotów VTE między apiksabanem a rywaroksabanem u osób z nowotworową VTE. Jednak te wyniki są ograniczone przez małą liczbę zdarzeń i niewielkie próby badawcze. Dwa badania jednoośrodkowe wykazały znacząco niższe ryzyko klinicznie istotnego krwawienia niezakwalifikowanego jako poważne (clinically relevant non-major bleeding, CRNMB) przy stosowaniu apiksabanu w porównaniu do rywaroksabanu, podczas gdy dwie metaanalizy sieciowe nie wykazały istotnych różnic w tym zakresie. Dodatkowo, retrospektywne badanie nie wykazało różnicy w częstości krwawień, ale obejmowało jedynie pacjentów onkologicznych o niższym ryzyku, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników. Co więcej, nie przeprowadzono bezpośrednich badań klinicznych porównujących apiksaban i rywaroksaban u pacjentów z nowotworową VTE, a dane z rzeczywistej praktyki klinicznej pozostają ograniczone.

W odpowiedzi na tę lukę badawczą przeprowadzono retrospektywne badanie kohortowe wykorzystując dwie duże bazy danych: Merative MarketScan Research Database (lata 2016-2022), zawierającą dane ubezpieczonych w wieku 18-64 lat, oraz 20% losową próbę beneficjentów Medicare (lata 2016-2020), obejmującą osoby w wieku ≥65 lat. Do badania włączono dorosłych pacjentów z aktywnym nowotworem, którzy rozpoczęli leczenie apiksabanem lub rywaroksabanem w ciągu 30 dni od wystąpienia VTE. Aktywny nowotwór zdefiniowano jako co najmniej dwa roszczenia medyczne z diagnozą nowotworu (z wyłączeniem nieczerniakowego raka skóry) lub jedno roszczenie z diagnozą nowotworu w połączeniu z co najmniej jednym roszczeniem dotyczącym leczenia nowotworowego w ciągu 6 miesięcy przed zdarzeniem VTE.

Jakie kryteria oceny stosowano w badaniu?

Głównymi analizowanymi punktami końcowymi były: (1) nawrotowa VTE prowadząca do hospitalizacji, (2) poważne krwawienie prowadzące do hospitalizacji oraz (3) klinicznie istotne krwawienie niezakwalifikowane jako poważne, prowadzące do hospitalizacji lub wizyty ambulatoryjnej. Definicja poważnego krwawienia opierała się na kryteriach Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH) i obejmowała krwawienia w miejscu krytycznym lub narządzie (żołądkowo-jelitowe, wewnątrzczaszkowe i inne miejsca wymagające hospitalizacji). Poważne krwawienia podzielono na trzy kategorie: krwawienia z przewodu pokarmowego (GI), krwotoki śródczaszkowe (ICH) i krwawienia z innych miejsc krytycznych (układ moczowo-płciowy, drogi oddechowe, gałka oczna, stawy, a także zdarzenia wymagające transfuzji produktów krwiopochodnych oraz krwawienia bez określonej lokalizacji). Klinicznie istotne krwawienie niezakwalifikowane jako poważne zdefiniowano jako krwawienie w miejscu niekrytycznym, które nie spełniało kryteriów poważnego krwawienia, ale wymagało hospitalizacji lub wizyty ambulatoryjnej/na oddziale ratunkowym bez diagnozy ICH.

Przyjęto podejście zgodne z protokołem i obserwowano pacjentów od daty indeksowej, tj. rozpoczęcia leczenia apiksabanem lub rywaroksabanem, do pierwszego wystąpienia któregokolwiek z następujących zdarzeń: punkt końcowy badania, wypisanie z ubezpieczenia medycznego lub farmaceutycznego, koniec dostępności danych lub odstępstwo od “przypisanego” leczenia. Odstępstwo zdefiniowano jako przerwanie stosowania indeksowego antykoagulantu (przerwa dłuższa niż 30 dni między realizacjami recept), zmianę na inny antykoagulant, wystąpienie ciąży lub umieszczenie filtru w żyle głównej dolnej. Analizy przeprowadzono w dwóch okresach obserwacji: 6-miesięcznym, odzwierciedlającym typowy czas leczenia, oraz w nieograniczonym okresie, aby uchwycić przedłużone stosowanie leków.

Jakie są kluczowe wyniki analizy kohortowej?

W badaniu zidentyfikowano 10 589 pacjentów z nowotworową VTE, którzy rozpoczęli leczenie apiksabanem lub rywaroksabanem w ciągu 30 dni od zdarzenia VTE: 6 097 z bazy MarketScan i 4 492 z Medicare. W obu bazach danych 6 329 (59,8%) pacjentów otrzymało apiksaban, a 4 260 (40,2%) rywaroksaban. Pacjenci z ubezpieczeniem komercyjnym byli generalnie młodsi i mieli mniej chorób współistniejących, podczas gdy beneficjenci Medicare byli starsi, z większym obciążeniem chorobami współistniejącymi i podwyższonym ryzykiem krwawienia związanego z VTE.

Przed zastosowaniem ważenia, użytkownicy apiksabanu byli nieco starsi, mieli wyższy wynik w skali VTE-BLEED i większe obciążenie chorobami współistniejącymi w porównaniu do użytkowników rywaroksabanu. Częściej również ich początkowym zdarzeniem VTE była zatorowość płucna, a diagnoza była częściej stawiana w warunkach szpitalnych. Po zastosowaniu metod ważenia IPTW (inverse probability of treatment weighting) i IPCW (inverse probability of censoring weights), wszystkie wyjściowe współzmienne były dobrze zbalansowane między grupami leczenia w obu kohortach.

W ważonej kohorcie MarketScan, apiksaban i rywaroksaban wykazały podobne wzorce leczenia zarówno w okresie 6-miesięcznym, jak i w całym okresie obserwacji. Podobne wzorce zaobserwowano w kohorcie Medicare w okresie 6-miesięcznym. W całym okresie obserwacji, wytrwałość w stosowaniu leczenia w kohorcie Medicare była nieco wyższa dla apiksabanu (41%) niż dla rywaroksabanu (36%).

W 6-miesięcznej obserwacji średni czas obserwacji był podobny w obu grupach, wynoszący około 126 dni dla użytkowników apiksabanu i 129 dni dla użytkowników rywaroksabanu. Skorygowane wskaźniki częstości występowania na 100 osobolat dla apiksabanu vs rywaroksabanu wynosiły 7,44 vs 7,36 dla poważnych krwawień oraz 30,54 vs 36,43 dla CRNMB. Wśród beneficjentów Medicare apiksaban wykazał niższe ryzyko CRNMB (HR: 0,76; 95% CI: 0,62-0,94; p=0,01; subdystrybucyjny HR Fine-Gray 0,73, 95% CI: 0,61-0,87; p<0,001), podczas gdy nie zaobserwowano istotnej różnicy w kohorcie MarketScan. W połączonej analizie obu baz danych, apiksaban był związany z niższym ryzykiem CRNMB (HR: 0,84; 95% CI: 0,74-0,96; p=0,009; p=0,4 dla heterogeniczności), bez różnicy w poważnych krwawieniach (HR: 0,95; 95% CI: 0,73-1,23; p=0,70; p=0,7 dla heterogeniczności) w porównaniu z rywaroksabanem.

W przedłużonym okresie obserwacji, trwającym średnio 289 dni dla apiksabanu i 342 dni dla użytkowników rywaroksabanu, prawie połowa pacjentów kontynuowała leczenie. W tym okresie skorygowane wskaźniki częstości występowania na 100 osobolat dla apiksabanu vs rywaroksabanu wynosiły 4,00 vs 3,63 dla poważnych krwawień oraz 17,20 vs 18,33 dla CRNMB. Apiksaban nadal był związany z niższym ryzykiem CRNMB (HR: 0,86; 95% CI: 0,77-0,96; p=0,007; p=0,2 dla heterogeniczności), podczas gdy ryzyko poważnego krwawienia pozostało podobne między oboma DOAC. Wyniki te były spójne niezależnie od włączenia lub wykluczenia osób z krótkoterminowym stosowaniem heparyny drobnocząsteczkowej na początku badania.

Skorygowany wskaźnik częstości występowania nawrotowej VTE dla apiksabanu vs rywaroksabanu wynosił 1,71 vs 2,50 na 100 osobolat w ciągu 6 miesięcy oraz 1,23 vs 1,61 na 100 osobolat w całym okresie obserwacji. Ryzyko nawrotowej VTE nie różniło się istotnie ani w ciągu 6 miesięcy (HR: 0,66; 95% CI: 0,40-1,11; p=0,11; p=0,9 dla heterogeniczności), ani w całym okresie obserwacji (HR: 0,71; 95% CI: 0,48-1,03; p=0,08; p=0,9 dla heterogeniczności). W celu oceny solidności wyników przeprowadzono analizy wrażliwości z zastosowaniem alternatywnych okresów wykluczenia wynoszących 7 dni dla definiowania nawrotowej VTE (zamiast 30-dniowego okresu stosowanego w analizie pierwotnej), które dały podobne wyniki. Wyniki pozostały również niezmienione w analizie zgodnej z intencją leczenia, w której pacjenci nie byli cenzurowani z powodu zmiany leczenia lub jego przerwania.

Czy mechanizmy farmakokinetyczne tłumaczą różnice w ryzyku?

Kilka potencjalnych mechanizmów może wyjaśniać wyższe ryzyko CRNMB przy stosowaniu rywaroksabanu w porównaniu z apiksabanem. Pierwszy mechanizm dotyczy farmakokinetyki i schematów dawkowania leków, które mogą prowadzić do większych wahań efektu przeciwzakrzepowego rywaroksabanu. Rywaroksaban jest podawany raz dziennie po początkowym okresie leczenia, podczas gdy apiksaban jest dawkowany dwa razy dziennie przez cały okres leczenia. Aby utrzymać skuteczność terapeutyczną przy dawkowaniu raz dziennie, rywaroksaban wymaga wyższych stężeń szczytowych niż apiksaban, co może zwiększać ryzyko krwawienia. Dodatkowo, wyższa biodostępność rywaroksabanu i przedłużona ekspozycja w przewodzie pokarmowym tworzą wyższe lokalne stężenia leku, które bezpośrednio uszkadzają błonę śluzową przewodu pokarmowego.

Jakie implikacje dla praktyki klinicznej niesie to badanie?

Wyniki badania mają istotne implikacje dla pacjentów, lekarzy i innych interesariuszy w maksymalizacji jakości opieki dla osób zagrożonych nowotworową VTE. Niższe ryzyko CRNMB związane z apiksabanem może być szczególnie ważne dla pacjentów o podwyższonym ryzyku powikłań leczenia, takich jak osoby poddawane jednoczesnej chemioterapii lub z małopłytkowością. Dla pacjentów z nowotworem wymagających stałej antykoagulacji, zmniejszone ryzyko CRNMB może pomóc zminimalizować przerwy w leczeniu przy jednoczesnym utrzymaniu ochrony przed nawrotową VTE. CRNMB może również pogarszać jakość życia i powodować stres u pacjentów, rodzin i zespołów opiekuńczych, szczególnie wśród osób z zaawansowanym nowotworem. Jednak lekarze powinni nadal brać pod uwagę indywidualne czynniki pacjenta, takie jak funkcja nerek, interakcje lekowe i preferencje pacjenta, przy wyborze między DOAC.

Znaczenie kliniczne tych wyników staje się jeszcze bardziej wyraźne przy rozważaniu wpływu na poziomie populacyjnym. Analiza wykazała, że leczenie osób z nowotworową VTE apiksabanem zamiast rywaroksabanem zmniejsza częstość występowania CRNMB z 36,43 do 30,54 zdarzeń na 100 osobolat w ciągu 6 miesięcy, co przekłada się na zapobieżenie 1 zdarzeniu CRNMB na każde 17 osób leczonych apiksabanem zamiast rywaroksabanem przez rok. W typowej praktyce onkologicznej opiekującej się 1000 pacjentów z nowotworową VTE rocznie, ta interwencja mogłaby zapobiec około 58 epizodom CRNMB każdego roku. W 2019 roku apiksaban stanowił 40,7% recept na antykoagulanty u osób z nowotworową VTE, w porównaniu z 23,0% dla rywaroksabanu. Nawet umiarkowane dodatkowe przesunięcie w kierunku apiksabanu mogłoby zapobiec setkom zdarzeń CRNMB w skali kraju, podkreślając, jak względne zmniejszenie ryzyka może przełożyć się na znaczące korzyści bezwzględne na poziomie populacji.

Jakie ograniczenia i wnioski płyną z badania?

Badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, ze względu na obserwacyjny charakter analizy, nie można wykluczyć możliwości występowania niemierzalnych czynników zakłócających. Chociaż IPTW równoważy mierzone czynniki zakłócające, może nie kontrolować niemierzonych czynników, takich jak preferencje pacjenta lub lekarza. Po drugie, wyniki mogą podlegać błędnej klasyfikacji – definicja nawrotowej VTE obejmowała tylko zdarzenia szpitalne i ma szeroki zakres wartości predykcyjnej dodatniej (26-93%). Wybrano tę definicję, aby zmaksymalizować swoistość, a błędna klasyfikacja prawdopodobnie nie będzie różnić się między grupami leczenia. Niektóre algorytmy, takie jak te do identyfikacji CRNMB, nie zostały zewnętrznie zwalidowane. Jednak zastosowano konserwatywne definicje oparte na pozycji diagnozy i ustawieniach opieki, aby poprawić specyficzność, a wszelka błędna klasyfikacja prawdopodobnie wpływałaby równomiernie na obie grupy leczenia. Po trzecie, chociaż uwzględniono konkurencyjne ryzyko zgonu w kohorcie Medicare, niekompletne dane dotyczące śmiertelności w MarketScan ograniczają podobne dostosowanie w tej kohorcie. Ponownie, prawdopodobnie nie będzie to różnić się między grupami leczenia. Po czwarte, wykorzystano roszczenia dotyczące recept ambulatoryjnych jako wskaźnik zastępczy wykorzystania leków. Po piąte, chociaż wykorzystanie zarówno komercyjnych, jak i roszczeń Medicare zwiększyło różnorodność populacji, możliwość uogólnienia badania jest ograniczona przez wykluczenie innych populacji, takich jak osoby objęte Medicaid, nieubezpieczone lub nieposiadające 12 miesięcy ciągłego ubezpieczenia. Po szóste, analizy według lokalizacji nowotworu wykraczały poza zakres badania ze względu na ograniczoną wielkość próby i brak szczegółowych informacji klinicznych w danych roszczeniowych. Wreszcie, chociaż badanie dostarcza cennych dowodów z rzeczywistej praktyki klinicznej, nie obejmowało edoksabanu ani dabigatranu ze względu na ich niskie wskaźniki przepisywania w Stanach Zjednoczonych. Badacze powinni zbadać skuteczność wszystkich DOAC w leczeniu nowotworowej VTE, szczególnie w regionach, gdzie edoksaban i dabigatran są szerzej stosowane. Ponadto, badacze powinni ocenić strategie ze zmniejszoną dawką dla przedłużonej terapii, ponieważ niedawne randomizowane badanie potwierdza, że niska dawka apiksabanu nie jest gorsza w leczeniu nowotworowej VTE.

Podsumowując, w tym badaniu rzeczywistej praktyki klinicznej dotyczącej nowotworowej VTE, apiksaban był związany z podobnym ryzykiem nawrotowej VTE i poważnych krwawień w porównaniu z rywaroksabanem, ale z niższym ryzykiem CRNMB, sugerując bardziej korzystny ogólny profil bezpieczeństwa. Wyniki dostarczają wskazówek dla klinicystów zajmujących się leczeniem nowotworowej VTE, szczególnie w przypadkach, gdy CRNMB stanowi istotny problem kliniczny.

Podsumowanie

Przeprowadzone retrospektywne badanie kohortowe, wykorzystujące dane z baz MarketScan i Medicare, objęło ponad 10 000 pacjentów onkologicznych z zakrzepicą żylną (VTE). Wykazano, że apiksaban i rywaroksaban mają podobną skuteczność w zapobieganiu nawrotom VTE oraz zbliżone ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Jednak apiksaban wykazał istotnie niższe ryzyko klinicznie istotnych krwawień niezakwalifikowanych jako poważne (CRNMB). Różnica ta może wynikać z odmiennej farmakokinetyki leków – apiksaban jest podawany dwa razy dziennie, co zapewnia bardziej stabilne stężenie leku we krwi, podczas gdy rywaroksaban stosowany raz dziennie wymaga wyższych stężeń szczytowych. Wyniki badania sugerują, że zastosowanie apiksabanu zamiast rywaroksabanu u 17 pacjentów rocznie może zapobiec jednemu przypadkowi CRNMB, co ma istotne znaczenie dla poprawy jakości życia pacjentów onkologicznych i minimalizacji przerw w leczeniu przeciwzakrzepowym.