Riwaroksaban spowalnia postęp stenozy aortalnej – nowe badanie

Czy antykoagulanty zmieniają dynamikę stenozowej aortalnej?

Doustne antykoagulanty mogą spowalniać postęp stenozy aortalnej poprzez wpływ na procesy zapalne i wapnienie zastawki – wynika z nowego badania opublikowanego w Journal of Cellular and Molecular Medicine. Naukowcy po raz pierwszy wykazali, że riwaroksaban zmniejsza ekspresję kluczowych czynników zapalnych i wapniejących w komórkach zastawki aortalnej w sposób zależny od czasu stosowania.

Stenoza aortalna (AS) to postępująca choroba charakteryzująca się zwapnieniem i zwężeniem zastawki aortalnej, prowadząca do istotnych zmian hemodynamicznych oraz zwiększonej chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Architektura komórkowa zastawki aortalnej obejmuje głównie dwa typy komórek: śródbłonkowe komórki zastawkowe (VECs), które tworzą warstwę ochronną, oraz międzyzastawkowe komórki (VICs), które stanowią dominującą populację komórkową w płatkach zastawki. Progresja stenozy aortalnej jest napędzana przez złożone interakcje między lipidami, czynnikami zapalnymi i krzepnięcia, prowadzące do wapnienia zastawki.

Zmiany w środowisku komórkowym aktywują VICs, które są wysoce reaktywne na mediatory osteogenne, takie jak transformujący czynnik wzrostu-β (TGF-β) i białka morfogenetyczne kości (BMPs). Po transformacji VICs zmieniają swój fenotyp i charakteryzują się ekspresją specyficznych markerów, takich jak α-aktyna mięśni gładkich dla miofibroblastów oraz osteopontyna, osteokalcyna i BMP-2 oraz -4 dla fibroblastów podobnych do osteoblastów. BMPs promują wapnienie zastawki poprzez aktywację szlaków sygnałowych Smad1/5/8 i Wnt/β-katenina, co prowadzi do zwiększenia ekspresji kluczowego czynnika transkrypcyjnego osteoblastów – Runx2/Cbfα1.

Jakie dowody płyną z badań klinicznych i in vitro?

Doustne antykoagulanty (DOACs), w tym riwaroksaban, są obecnie zalecane w wytycznych dotyczących leczenia chorób zastawkowych serca do zapobiegania udarom u pacjentów z AS i migotaniem przedsionków. Jednak ich wpływ na progresję stenozy aortalnej pozostawał dotąd niezbadany. Niedawne dane potwierdziły przeciwwapnieniowy efekt riwaroksabanu w hodowlach VICs, co wykazano poprzez zmniejszone poziomy zarówno osteokalcyny, jak i osteopontyny w medium hodowlanym.

“Nasze badanie wykazało, że riwaroksaban wywiera działanie przeciwzapalne i przeciwwapnieniowe na komórki międzyzastawkowe (VICs) w sposób zależny od czasu, ale niezależny od dawki” – piszą autorzy badania.

Pacjenci leczeni DOACs przez co najmniej 29 miesięcy mieli niższe parametry echokardiograficzne wskazujące na mniejsze nasilenie stenozy – maksymalny gradient przezzastawkowy był niższy o 11,4%, a maksymalna prędkość przepływu przezzastawkowego o 4,5% w porównaniu z pacjentami leczonymi krócej. Ponadto zaobserwowano, że poziom fibrynogenu był o 14,6% niższy u pacjentów przyjmujących DOACs przez dłuższy okres.

Co więcej, badanie immunofluorescencyjne płatków zastawki wykazało znacznie zmniejszoną ekspresję osteokalcyny (o 39,6%) u pacjentów leczonych DOACs. Istotnym odkryciem było również to, że grubość płatków zastawki była o 35,2% mniejsza w grupie przyjmującej DOACs. Badacze zaobserwowali również silną negatywną korelację między czasem stosowania DOACs a ekspresją zarówno BMP-4, jak i osteokalcyny w tkance zastawkowej.

Co mówią dane o mechanizmach molekularnych?

W badaniach laboratoryjnych naukowcy wykazali, że riwaroksaban znacząco obniżał ekspresję czynnika jądrowego kappa B (NF-κB) w hodowlach komórek VICs, co jest nowym odkryciem mechanistycznym. Stymulacja TNF-α zwiększała ekspresję NF-κB w VICs, wykazując 359% wzrost po 24 godzinach w porównaniu z komórkami kontrolnymi hodowanymi w medium osteogennym. Leczenie riwaroksabanem w dawce 1 μg/ml (R1) lub 10 μg/ml (R10) przez 24 godziny zmniejszało ekspresję NF-κB odpowiednio o 45,3% i 47,5% w porównaniu z komórkami stymulowanymi TNF-α, bez zaobserwowania istotnej różnicy zależnej od dawki.

Po 48 godzinach leczenia obie dawki riwaroksabanu prowadziły do bardziej wyraźnego zahamowania ekspresji NF-κB, wykazując około 67% redukcję w stosunku do stymulacji TNF-α. Ekspresja NF-κB była o około 40% niższa po 48 godzinach inkubacji w porównaniu z 24-godzinną ekspozycją, niezależnie od zastosowanej dawki.

Podobnie, ekspresja BMP-4 (białka morfogenetycznego kości 4) wzrosła o 277% po stymulacji TNF-α przez 24 godziny w porównaniu z kontrolnymi VICs. Po 24 godzinach leczenia riwaroksabanem wzrost ten został złagodzony, z ekspresją BMP-4 zmniejszoną o 37,5% dla R1 i 29,3% dla R10 w porównaniu z hodowlami traktowanymi tylko TNF-α.

Dodatkowo, ekspresja BMP-4 po 48-godzinnym leczeniu była o około 40% niższa dla R1 i 50% niższa dla R10 w porównaniu z ich odpowiednimi 24-godzinnymi leczeniami, ponownie odzwierciedlając wzorzec zależny od czasu, ale nie od dawki, co stanowi nowy wgląd mechanistyczny.

Które mechanizmy wpływają na spowolnienie progresji AS?

Badanie to rzuca nowe światło na potencjalne mechanizmy działania riwaroksabanu na poziomie komórkowym. Autorzy wykazali, że lek ten wpływa na kluczowe szlaki sygnałowe związane z wapnieniem zastawki. Obniżenie ekspresji NF-κB ma szczególne znaczenie, ponieważ czynnik ten reguluje wiele genów zaangażowanych w procesy zapalne i wapnienie. Wcześniejsze badania sugerowały, że aktywacja NF-κB prowadzi do zwiększonej ekspresji czynnika tkankowego (TF), którego obecność stwierdzono w obszarach złogów tłuszczowo-wapniowych u pacjentów z ciężką AS.

Warto zauważyć, że obserwowane efekty riwaroksabanu były zależne od czasu ekspozycji, ale nie od dawki. Oznacza to, że długotrwałe stosowanie leku może być ważniejsze niż jego wysoka dawka. “Po 48 godzinach leczenia riwaroksabanem obserwowaliśmy bardziej wyraźne zahamowanie ekspresji NF-κB, wykazując około 67% redukcję w stosunku do stymulacji TNF-α, niezależnie od zastosowanej dawki” – podkreślają badacze. Podobny efekt czasowo-zależny zaobserwowano dla ekspresji BMP-4, którego poziom po 48 godzinach był o około 40-50% niższy w porównaniu z 24-godzinnym leczeniem.

Obserwacje kliniczne potwierdziły wyniki badań laboratoryjnych. U pacjentów leczonych DOACs stwierdzono niższe stężenia TGF-β (transformującego czynnika wzrostu β) i MMP-9 (metaloproteinazy macierzy 9) w porównaniu z pacjentami nieleczonymi tymi lekami. TGF-β jest markerem zapalenia i transformacji osteoblastycznej, podczas gdy MMP-9 jest wskaźnikiem przebudowy tkanki. Ponadto wykazano ujemną korelację między czasem stosowania DOACs a stężeniem IL-6 i MMP-9 w surowicy.

Te odkrycia sugerują, że DOACs mogą wpływać na równowagę przebudowy macierzy zewnątrzkomórkowej, potencjalnie ograniczając przebudowę zastawki i wapnienie. Jest to istotne, ponieważ przebudowa macierzy zewnątrzkomórkowej odgrywa kluczową rolę w wapnieniu zastawki aortalnej.

Czy wyniki badań zmieniają podejście do leczenia pacjentów?

Czy wyniki te można przełożyć na praktykę kliniczną? Autorzy są ostrożni w swoich wnioskach, ale sugerują, że długotrwałe stosowanie riwaroksabanu może spowalniać tempo progresji AS. “Nasze wyniki podkreślają potencjał terapeutyczny DOACs w AS, jednak potrzebne są dalsze badania prospektywne, aby zwalidować te obserwacje i ustalić ich znaczenie kliniczne, szczególnie we wcześniejszych stadiach choroby” – konkludują badacze.

Interesującą obserwacją jest również fakt, że pacjenci leczeni DOACs charakteryzowali się mniejszą grubością płatków zastawki. W stenozie aortalnej pogrubienie płatków jest ściśle związane z wapnieniem napędzanym przez stan zapalny. Zmniejszona grubość płatków może odzwierciedlać przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne działanie riwaroksabanu, potencjalnie ograniczające przebudowę macierzy zewnątrzkomórkowej, włóknienie i sygnalizację osteogenną.

Badanie to nawiązuje do wcześniejszych obserwacji dotyczących wpływu DOACs na procesy zapalne i wapnienie. W badaniu przeprowadzonym na myszach pozbawionych ApoE, riwaroksaban hamował progresję blaszki miażdżycowej. Biorąc pod uwagę wspólne mechanizmy między miażdżycą a AS, w tym zapalenie, akumulację lipidów i wapnienie, wyniki te mogą sugerować, że DOACs hamują zapalenie zastawkowe i przebudowę włóknistą, prowadząc do zmniejszenia grubości płatków.

Jakie ograniczenia i wyzwania stoją przed badaniami?

Autorzy badania zwracają uwagę na kilka ograniczeń swojej pracy. Ogólna wielkość próby była stosunkowo mała, szczególnie w podgrupie pacjentów przyjmujących DOACs, co może zmniejszać moc statystyczną dla niektórych analiz. Ponadto, ocena kliniczna obejmowała pacjentów leczonych różnymi DOACs (riwaroksaban, apiksaban, dabigatran), podczas gdy eksperymenty in vitro przeprowadzono wyłącznie z riwaroksabanem, który był również najczęściej stosowanym lekiem u badanych pacjentów. Ta heterogeniczność może ograniczać możliwość uogólnienia wyników mechanistycznych na inne DOACs.

Ekspresja badanych czynników w zastawkach była określana półilościowo, co może wpływać na dokładność wyników. Ponadto istnieje ryzyko błędów systematycznych, które mogły wystąpić na różnych etapach przeprowadzania eksperymentów i analiz. Jednak w celu zwiększenia wiarygodności wyników, barwienie zastawek i pomiary morfometryczne przeprowadzono na wielu próbkach dla każdego pacjenta, przy czym każda próbka zawierała trzy sekcje.

Dla lekarzy praktykujących wyniki tego badania mogą mieć istotne implikacje kliniczne. U pacjentów z migotaniem przedsionków i stenozą aortalną wybór DOACs zamiast antagonistów witaminy K może przynieść dodatkowe korzyści w postaci spowolnienia progresji choroby zastawkowej. Jednak przed wprowadzeniem zmian w praktyce klinicznej konieczne są dalsze badania potwierdzające te obserwacje.

Jakie pytania pozostają bez odpowiedzi? Przede wszystkim, czy efekty obserwowane dla riwaroksabanu dotyczą również innych DOACs? Czy istnieją różnice w działaniu przeciwzapalnym i przeciwwapnieniowym między poszczególnymi lekami z tej grupy? Czy efekty te są widoczne również we wczesnych stadiach choroby, kiedy interwencja może być najbardziej skuteczna? Odpowiedzi na te pytania będą wymagały dalszych badań z większymi grupami pacjentów i dłuższym okresem obserwacji.

Podsumowując, badanie to dostarcza nowych dowodów na to, że riwaroksaban może wywierać korzystny wpływ na procesy zapalne i wapnienie w stenozie aortalnej. Efekty te mogą prowadzić do spowolnienia progresji choroby, co ma istotne implikacje dla pacjentów wymagających długotrwałej antykoagulacji. Chociaż potrzebne są dalsze badania, wyniki te otwierają nowe perspektywy w leczeniu stenozy aortalnej, która pozostaje jedną z najczęstszych chorób zastawkowych serca.

Podsumowanie

Nowe badanie opublikowane w Journal of Cellular and Molecular Medicine wykazało, że doustne antykoagulanty, w szczególności riwaroksaban, mogą spowalniać postęp stenozy aortalnej poprzez wpływ na procesy zapalne i wapnienie zastawki. Naukowcy po raz pierwszy udowodnili, że riwaroksaban zmniejsza ekspresję kluczowych czynników zapalnych i wapniejących w komórkach zastawki aortalnej w sposób zależny od czasu stosowania, ale niezależny od dawki. Badania laboratoryjne pokazały, że lek ten obniża ekspresję czynnika jądrowego kappa B (NF-κB) o około 67% po 48 godzinach oraz redukuje ekspresję BMP-4 o 40-50% w tym samym czasie. Obserwacje kliniczne potwierdziły te wyniki – pacjenci leczeni doustnymi antykoagulantami przez co najmniej 29 miesięcy mieli niższe parametry echokardiograficzne wskazujące na mniejsze nasilenie stenozy, a ekspresja osteokalcyny w płatkach zastawki była o prawie 40% niższa. Dodatkowo grubość płatków zastawki u tych pacjentów była mniejsza o ponad 35%. Badacze zaobserwowali również silną negatywną korelację między czasem stosowania antykoagulantów a ekspresją BMP-4 i osteokalcyny w tkance zastawkowej. Wyniki sugerują, że długotrwałe stosowanie riwaroksabanu może być ważniejsze niż jego wysoka dawka, a efekty przeciwzapalne i przeciwwapnieniowe mogą prowadzić do spowolnienia progresji choroby zastawkowej. Chociaż badanie ma pewne ograniczenia, w tym stosunkowo małą próbę i heterogeniczność stosowanych leków, otwiera nowe perspektywy w leczeniu stenozy aortalnej u pacjentów wymagających długotrwałej antykoagulacji, szczególnie tych z migotaniem przedsionków.