Rivaroksaban jako ochrona przed kardiotoksycznością sunitinibu

Czy Rivaroksaban może chronić serce przed kardiotoksycznością?

Rivaroksaban może chronić serce przed kardiotoksycznością sunitinibu poprzez hamowanie szlaku MAPK – wskazują najnowsze badania. Odkrycie to może mieć istotne znaczenie dla pacjentów onkologicznych leczonych tym inhibitorem kinazy tyrozynowej.

Sunitinib (SU) jest wielocelowym inhibitorem kinazy tyrozynowej stosowanym w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego opornych na imatynib. Pomimo udokumentowanej skuteczności przeciwnowotworowej, jego zastosowanie kliniczne jest ograniczone przez poważne działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym nadciśnienie tętnicze, dysfunkcję skurczową i zastoinową niewydolność serca. Opracowanie skutecznych strategii zapobiegania kardiotoksyczności indukowanej sunitinibem (SIC) bez osłabiania jego działania przeciwnowotworowego ma zatem kluczowe znaczenie dla poprawy wyników leczenia.

Rivaroksaban (RIV), selektywny inhibitor czynnika Xa, jest nowoczesnym lekiem przeciwkrzepliwym o wysokim profilu bezpieczeństwa, stosowanym w profilaktyce zakrzepicy i udaru mózgu oraz w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Wcześniejsze badania sugerowały, że RIV wykazuje działanie ochronne na narządy, w tym zdolność do zmniejszania obszaru zawału mięśnia sercowego u szczurów z uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym oraz hamowania apoptozy kardiomiocytów wywołanej hipoksją-reperfuzją. Co istotne, RIV hamuje również apoptozę i stan zapalny wywołane stresem oksydacyjnym, pełniąc funkcję ochronną w kontekście uszkodzenia nerek wywołanego przez SU.

Jakie dowody przynoszą badania in vitro?

Naukowcy przeprowadzili kompleksowe badania in vitro na ludzkich kardiomiocytach AC16 oraz pierwotnych kardiomiocytach noworodkowych myszy, aby ocenić potencjał ochronny RIV przed uszkodzeniami wywołanymi przez SU. W badaniach wykorzystano model deprywacji tlenu i glukozy z następową reoksygenacją (OGD/R), który naśladuje warunki występujące u pacjentów z upośledzoną funkcją serca. Wyniki wykazały, że SU znacząco obniża żywotność komórek serca i promuje apoptozę poprzez zmniejszenie ekspresji Bcl-2 (białko antyapoptotyczne) i zwiększenie ekspresji Bax (białko proapoptotyczne). Wartość IC₅₀ dla SU po 24-godzinnej ekspozycji wynosiła 5,098 μM dla komórek AC16 i 5,973 μM dla pierwotnych kardiomiocytów. Ponadto SU indukował stres oksydacyjny, o czym świadczył podwyższony poziom malonodialdehydu (MDA) oraz obniżony poziom glutationu (GSH) i dysmutazy ponadtlenkowej (SOD), a także nasilał odpowiedź zapalną poprzez zwiększenie ekspresji mRNA cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-1β, IL-6).

Co ważne, podanie RIV w stężeniu 10 μg/ml znacząco odwracało te szkodliwe efekty bez wykazywania istotnej cytotoksyczności wobec kardiomiocytów. Traktowanie kardiomiocytów rivaroksabanem przywracało żywotność komórek, hamowało aktywność kaspazy-3 i apoptozę, przywracało równowagę między białkami Bcl-2 i Bax, zmniejszało poziom MDA i ekspresję markerów zapalnych oraz zwiększało poziom GSH i SOD. Badania te potwierdziły, że RIV skutecznie chroni kardiomiocyty przed uszkodzeniami wywołanymi przez SU.

Jakie mechanizmy molekularne stoją za ochroną kardiomiocytów?

Aby lepiej zrozumieć mechanizmy molekularne stojące za ochronnym działaniem RIV, badacze wykorzystali analizę farmakologii sieciowej, dokowanie molekularne i symulacje dynamiki molekularnej. Przeszukując bazy danych takie jak SwissTargetPrediction, PharmGKB, STITCH, CTD, DrugBank i GeneCards, zidentyfikowali 15 potencjalnych genów docelowych dla RIV w leczeniu SIC. Analiza sieci białko-białko (PPI) pozwoliła na wyodrębnienie pięciu kluczowych białek docelowych: CASP3 (kaspaza-3), STAT3 (przekaźnik sygnału i aktywator transkrypcji 3), SRC (niereceptorowa kinaza tyrozynowa), ABCG2 i ABCB1 (transportery błonowe z nadrodziny ABC).

Dokowanie molekularne wykazało, że RIV może tworzyć liczne wiązania wodorowe z resztami aminokwasowymi tych białek docelowych. Symulacje dynamiki molekularnej potwierdziły stabilność tych kompleksów – wartości RMSD (pierwiastek średniokwadratowego odchylenia) szybko osiągały stan równowagi w ciągu 20 ns, a po osiągnięciu równowagi zmiany wartości RMSD były mniejsze niż 0,2 nm. Analiza energii wiązania MMGBSA wykazała, że oddziaływania van der Waalsa i energia fazy gazowej były głównymi siłami napędowymi wiązania, co sugeruje, że oddziaływania hydrofobowe odgrywały główną rolę w stabilności kompleksów, z umiarkowanym wsparciem ze strony oddziaływań elektrostatycznych.

Czy szlak MAPK kluczuje w kardioprotekcji?

Szczególnie interesujące było odkrycie, że szlak MAPK (kinaza aktywowana mitogenami) odgrywa kluczową rolę w mechanizmie ochronnym RIV. Badacze zaobserwowali, że SU zwiększa poziomy fosforylacji ERK1/2, JNK i p38 (białka szlaku MAPK) w kardiomiocytach, a także zwiększa ekspresję mRNA MAPK1, MAPK8 i MAPK14, co prowadzi do aktywacji szlaku MAPK. Leczenie RIV skutecznie hamowało tę aktywację, co sugeruje, że efekt ochronny RIV na uszkodzenia kardiomiocytów wywołane przez SU może być związany z regulacją szlaku MAPK.

Badania wykazały również, że SU znacząco zwiększał ekspresję mRNA CASP3 i zmniejszał ekspresję mRNA STAT3, SRC, ABCG2 i ABCB1 w kardiomiocytach, podczas gdy leczenie RIV wyraźnie odwracało te efekty. Te ustalenia sugerują, że RIV może pełnić rolę ochronną w SIC poprzez oddziaływanie na CASP3, STAT3, SRC, ABCG2 i ABCB1. Ponadto, analiza wzbogacenia funkcjonalnego GO i KEGG wykazała, że szlaki PI3K/AKT również mogą być zaangażowane w kardioprotekcyjne działanie RIV, choć wymaga to dalszych badań.

Jakie niespodzianki kliniczne niosą wyniki badań?

Wyniki te mają istotne implikacje kliniczne. RIV, już zatwierdzony i szeroko stosowany lek przeciwkrzepliwy, może potencjalnie służyć jako środek kardioprotekcyjny dla pacjentów onkologicznych otrzymujących sunitinib. Łagodząc kardiotoksyczność SU, RIV może umożliwić pacjentom kontynuowanie leczenia przeciwnowotworowego przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

Autorzy badania podkreślają jednak pewne ograniczenia. Chociaż analiza molekularna i badania in vitro dostarczyły przekonujących dowodów na działanie ochronne RIV, konieczne są dalsze badania na modelach zwierzęcych, a ostatecznie badania kliniczne, aby potwierdzić te ustalenia. Ponadto, dokładne mechanizmy, za pomocą których RIV reguluje aktywność białek docelowych i szlak MAPK, wymagają dalszego wyjaśnienia. Badacze zaznaczają również, że chociaż wykazali, że RIV może oddziaływać biologicznie na CASP3, STAT3, SRC, ABCG2 i ABCB1 poprzez dokowanie molekularne i symulacje dynamiki molekularnej, to efekt regulacyjny RIV na te białka wymaga dalszej weryfikacji za pomocą metod biologii molekularnej.

Podsumowując, badanie to stanowi obiecujący krok w kierunku rozwiązania problemu kardiotoksyczności związanej z sunitinibem. Rivaroksaban zwiększa żywotność kardiomiocytów, hamuje apoptozę, tłumi stres oksydacyjny i odpowiedź zapalną poprzez hamowanie szlaku MAPK, łagodząc w ten sposób uszkodzenia kardiomiocytów wywołane przez sunitinib. Wyniki te sugerują, że RIV może być potencjalnym kardioprotektantem dla pacjentów z SIC, choć do potwierdzenia tych ustaleń niezbędne są badania kliniczne.

Podsumowanie

Badania wykazały, że rivaroksaban (RIV) może chronić serce przed kardiotoksycznością wywoływaną przez sunitinib (SU) poprzez hamowanie szlaku MAPK. W badaniach in vitro na ludzkich kardiomiocytach AC16 i pierwotnych kardiomiocytach noworodkowych myszy, RIV w stężeniu 10 μg/ml skutecznie przeciwdziałał szkodliwym efektom SU, zwiększając żywotność komórek i hamując apoptozę. Mechanizm działania opiera się na regulacji kluczowych białek, w tym CASP3, STAT3, SRC, ABCG2 i ABCB1. Rivaroksaban wykazał zdolność do przywracania równowagi między białkami Bcl-2 i Bax, zmniejszania poziomu MDA i ekspresji markerów zapalnych oraz zwiększania poziomu GSH i SOD. Odkrycie to może mieć istotne znaczenie kliniczne dla pacjentów onkologicznych leczonych sunitinibem, choć wymaga potwierdzenia w badaniach klinicznych.