Rivaroksaban w NVAF i VTE – analiza korzyści i ryzyka w różnych grupach wieku

Jakie są podstawy oceny rivaroksabanu w NVAF i VTE?

Przedstawione badanie jest systematyczną analizą korzyści i ryzyka stosowania rivaroksabanu u pacjentów z niezastawowym migotaniem przedsionków (NVAF) i żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (VTE) w różnych grupach wiekowych. Analiza opiera się na danych z randomizowanych badań klinicznych III fazy: ROCKET-AF, EINSTEIN DVT/PE, EINSTEIN Extension i EINSTEIN CHOICE.

Badanie zastosowało strukturalną metodologię oceny stosunku korzyści do ryzyka, wykorzystując dane z prospektywnych, randomizowanych badań klinicznych III fazy. Szczególną uwagę poświęcono analizie wyników w podgrupach wiekowych: <65 lat, 65-75 lat i >75 lat. Zastosowano metodę różnic bezwzględnych w częstości występowania zdarzeń (zamiast powszechnie stosowanych współczynników hazardu), co pozwoliło na lepsze zobrazowanie rzeczywistego wpływu terapii na klinicznie istotne punkty końcowe.

Populacja badana w ROCKET-AF obejmowała pacjentów z NVAF z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem udaru, wykluczając osoby z wysokim ryzykiem krwawienia. W badaniach EINSTEIN uczestniczyli pacjenci z ostrą, objawową, potwierdzoną zakrzepicą żył głębokich (DVT) lub zatorowością płucną (PE). Badanie EINSTEIN Extension dotyczyło pacjentów po 6-12 miesiącach leczenia przeciwzakrzepowego, a EINSTEIN CHOICE – pacjentów wymagających przedłużonej profilaktyki wtórnej VTE.

W przeciwieństwie do wcześniejszych analiz, które koncentrowały się głównie na współczynnikach hazardu (HR) i stosowały złożone punkty końcowe o szerokim zakresie klinicznego wpływu, obecna analiza wykorzystała bezwzględne różnice ryzyka między grupami leczenia. Zastosowano również punkty końcowe o węższym zakresie klinicznego wpływu i unikano podwójnego liczenia zdarzeń. W przypadku ROCKET-AF, korzyści i ryzyka oceniano jako różnice w częstości występowania zdarzeń na 10 000 pacjentolat. Dla badań EINSTEIN, ze względu na krótszy i ustalony czas leczenia, wykorzystano różnice w skumulowanej częstości występowania zdarzeń według Kaplana-Meiera w 185. dniu (6 miesięcy).

Czy rivaroksaban przeważa nad komparatorami w różnych badaniach?

Wyniki analizy wykazały, że różnice w częstości występowania kluczowych punktów końcowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa konsekwentnie faworyzowały rivaroksaban w porównaniu z komparatorami (warfaryną, enoksaparyną/VKA, placebo lub kwasem acetylosalicylowym) zarówno w populacji ogólnej, jak i we wszystkich podgrupach wiekowych.

W badaniu ROCKET-AF (NVAF) różnica w częstości występowania pierwotnego punktu końcowego skuteczności (udar i zator systemowy) wynosiła -44 zdarzenia na 10 000 pacjentolat na korzyść rivaroksabanu w porównaniu z warfaryną, przy czym korzyść ta wzrastała z wiekiem: +7 zdarzeń u pacjentów <65 lat, -45 zdarzeń u pacjentów 65-75 lat i -79 zdarzeń u pacjentów >75 lat. Ta różnica była głównie spowodowana różnicami w częstości występowania udaru, z wynikiem -29 zdarzeń na korzyść rivaroksabanu w całym badaniu oraz +25, -31 i -64 zdarzenia w poszczególnych grupach wiekowych.

W przypadku bezpieczeństwa, różnica w częstości występowania poważnych krwawień wynosiła +14 zdarzeń (na korzyść warfaryny), ale w przypadku krwawień śmiertelnych i do narządów krytycznych, różnica wynosiła -41 zdarzeń na korzyść rivaroksabanu. Różnice w częstości występowania poważnych krwawień różniły się w zależności od grupy wiekowej: +5 zdarzeń u pacjentów <65 lat, -30 zdarzeń u pacjentów 65-75 lat i +69 zdarzeń u pacjentów >75 lat.

W badaniach EINSTEIN (VTE) różnica w częstości występowania pierwotnego punktu końcowego skuteczności (nawrót objawowej DVT i PE niezakończonej lub zakończonej zgonem) wynosiła -35 zdarzeń na 10 000 pacjentów na korzyść rivaroksabanu, a korzyść ta również zwiększała się z wiekiem: -4 zdarzenia u pacjentów <65 lat, -40 zdarzeń u pacjentów 65-75 lat i -164 zdarzenia u pacjentów >75 lat. W zakresie bezpieczeństwa, różnica w częstości występowania poważnych krwawień wynosiła -81 zdarzeń na korzyść rivaroksabanu, z wyraźnym wzrostem korzyści u starszych pacjentów: +7 zdarzeń u pacjentów <65 lat, -88 zdarzeń u pacjentów 65-75 lat i -436 zdarzeń u pacjentów >75 lat. Co ciekawe, różnica ryzyka rosła na korzyść rivaroksabanu z każdą wyższą kategorią wiekową dla każdego składnika poważnego krwawienia.

W badaniu EINSTEIN Extension różnica ryzyka dla pierwotnego punktu końcowego skuteczności wynosiła -604 zdarzenia na 10 000 pacjentów, faworyzując rivaroksaban w porównaniu z placebo. Różnice ryzyka wynosiły -549 zdarzeń u pacjentów <65 lat, -556 zdarzeń u pacjentów 65-75 lat i -837 zdarzeń u pacjentów >75 lat. Różnica ryzyka poważnych krwawień wynosiła +68 zdarzeń, faworyzując placebo, z największą różnicą u pacjentów >75 lat (+236 zdarzeń).

W badaniu EINSTEIN CHOICE różnice częstości występowania pierwotnego punktu końcowego skuteczności wynosiły -312 i -341 zdarzeń, faworyzując odpowiednio rivaroksaban 20 mg i 10 mg w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym. Różnica częstości występowania poważnych krwawień w całym badaniu nie faworyzowała rivaroksabanu 20 mg (+28 zdarzeń), podczas gdy dla rivaroksabanu 10 mg różnica wynosiła zero.

Analiza korzyści klinicznej netto (NCB) – złożonego punktu końcowego uwzględniającego zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo – wykazała, że różnice generalnie zwiększały się na korzyść rivaroksabanu wraz z wiekiem pacjentów, zarówno w NVAF, jak i VTE. W ROCKET-AF różnica NCB wynosiła -84 zdarzenia na korzyść rivaroksabanu w populacji ogólnej, a w podgrupach wiekowych: -25 zdarzenia (<65 lat), -61 zdarzeń (65-75 lat) i -150 zdarzeń (>75 lat). W badaniach EINSTEIN różnica NCB wynosiła -103 zdarzenia na korzyść rivaroksabanu w populacji ogólnej, a w podgrupach wiekowych: +3 zdarzenia (<65 lat), -105 zdarzeń (65-75 lat) i -544 zdarzenia (>75 lat).

Analiza czasowa korzyści i ryzyka wykazała, że korzyści ze stosowania rivaroksabanu pojawiają się wcześnie po rozpoczęciu leczenia i zwiększają się w czasie. Potwierdzają to krzywe Kaplana-Meiera, które pokazują narastającą różnicę w częstości występowania pierwotnych punktów końcowych skuteczności i bezpieczeństwa na korzyść rivaroksabanu.

Jak interpretować wyniki w kontekście starzenia się pacjentów?

Wyniki te są szczególnie istotne, ponieważ ryzyko zarówno zdarzeń zakrzepowych, jak i krwawień zwiększa się z wiekiem. Dane epidemiologiczne pokazują, że częstość występowania VTE wzrasta wykładniczo z wiekiem, od 43 na 100 000 osób w wieku 50-59 lat do 291 na 100 000 osób w wieku 80 lat i więcej. Podobnie, ryzyko udaru w migotaniu przedsionków znacząco rośnie z wiekiem, co znajduje odzwierciedlenie w skalach ryzyka jak CHA₂DS₂-VASc, ATRIA i GARFIELD-AF. Wiek jest również czynnikiem w skalach ryzyka krwawienia HAS-BLED, GARFIELD-AF, HEMORR₂HAGES i ORBIT w migotaniu przedsionków oraz w modelach IMPROVE, Padua i Caprini dla VTE.

Wyniki tej analizy są zgodne z danymi z rzeczywistej praktyki klinicznej, w tym z rejestru PREFER in AF, który wykazał, że doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K (DOAC) miały lepszą korzyść kliniczną netto niż antagoniści witaminy K (VKA) u pacjentów z AF w wieku ≥75 lat, z 42% względną redukcją poważnych krwawień i 29% względną redukcją zdarzeń niedokrwiennych. Przegląd systematyczny badań obserwacyjnych porównujących rivaroksaban z warfaryną u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat zidentyfikował 29 badań do kwietnia 2023 r., z których większość wykazała korzyść z rivaroksabanu nad warfaryną w tej grupie wiekowej.

W podobnej analizie do przedstawionej, stosowanie edoksabanu w wysokiej dawce porównano z warfaryną u pacjentów z NVAF, wykorzystując dane z badania ENGAGE AF-TIMI 48. Używając definicji NCB jako złożonego punktu końcowego obejmującego udar i zator systemowy, poważne krwawienie lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny, różnica wynosiła -5 zdarzeń dla pacjentów <65 lat, -94 zdarzenia dla pacjentów 65-74 lat i -144 zdarzenia dla pacjentów ≥75 lat, faworyzując edoksaban w wysokiej dawce w porównaniu z warfaryną.

Ograniczenia analizy obejmują fakt, że badania nie były zaprojektowane specjalnie do oceny pacjentów w podeszłym wieku, co skutkuje mniejszą liczbą pacjentów >75 lat, szczególnie w badaniach EINSTEIN. Istnieje również potrzeba dodatkowych danych dotyczących profilu korzyści i ryzyka rivaroksabanu u pacjentów >85 lat. Należy również zauważyć, że analizy te zostały przeprowadzone ad hoc i nie służyły testowaniu hipotez.

Podsumowując, analiza ta dostarcza cennych informacji dla klinicystów opiekujących się starszymi pacjentami. Mimo że zwiększone ryzyko krwawienia związane z doustnymi antykoagulantami jest dobrze znane, należy również uwzględnić zwiększony potencjał korzyści, szczególnie u starszych pacjentów. Wyniki sugerują, że rivaroksaban ma korzystny profil korzyści i ryzyka, który poprawia się wraz z wiekiem, co stanowi istotną informację wspierającą podejmowanie decyzji terapeutycznych z udziałem pacjentów.

Podsumowanie

Systematyczna analiza badań klinicznych III fazy (ROCKET-AF, EINSTEIN DVT/PE, EINSTEIN Extension i EINSTEIN CHOICE) wykazała przewagę rivaroksabanu nad komparatorami w leczeniu pacjentów z NVAF i VTE. W badaniu ROCKET-AF zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania udarów i zatorów systemowych o 44 zdarzenia na 10 000 pacjentolat na korzyść rivaroksabanu, z rosnącą korzyścią wraz z wiekiem pacjentów. Badania EINSTEIN wykazały podobną tendencję w przypadku VTE, gdzie różnica w częstości występowania nawrotów DVT i PE wynosiła -35 zdarzeń na 10 000 pacjentów, ze znaczącym wzrostem korzyści u starszych pacjentów. Analiza korzyści klinicznej netto (NCB) potwierdziła, że różnice na korzyść rivaroksabanu zwiększały się wraz z wiekiem pacjentów, zarówno w NVAF, jak i VTE. Wyniki te są szczególnie istotne w kontekście starzejącej się populacji, gdzie ryzyko zarówno zdarzeń zakrzepowych, jak i krwawień wzrasta z wiekiem.